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2018 年度 実施状況報告書

RAGE-aptamer封入ナノ粒子による肺高血圧症の新規治療法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 18K08037
研究機関岡山大学

研究代表者

中村 一文  岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 准教授 (10335630)

研究分担者 赤木 達  岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 助教 (60601127)
阪口 政清  岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 教授 (70379840)
三好 亨  岡山大学, 大学病院, 講師 (70444651)
深水 圭  久留米大学, 医学部, 教授 (80309781)
伊藤 浩  岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 教授 (90446047)
研究期間 (年度) 2018-04-01 – 2021-03-31
キーワード肺高血圧症 / 終末糖化産物受容体 / 血小板由来増殖因子 / 肺動脈平滑筋細胞 / S100蛋白 / 細胞増殖 / DNA-aptamer / モノクロタリン誘発性肺高血圧症
研究実績の概要

【肺動脈性肺高血圧症PAH患者の肺動脈平滑筋細胞におけるRAGEシグナル抑制による増殖抑制効果の検討】 特発性PAHと遺伝性PAH由来の肺動脈平滑筋細胞において免疫組織学的方法とwestern blotting にて検討したところ, 終末糖化産物受容体RAGEならびにRAGEのリガンドであるS100A8/9蛋白の発現が増強していた。培養肺動脈平滑筋細胞において血小板由来増殖因子(PDGF)刺激にてさらにRAGEの発現は増加した。PAH肺動脈平滑筋細胞の増殖は無刺激・PDGF刺激のいずれの状態においてもPAHのない対照controlの肺動脈平滑筋細胞より亢進しており,AS-1 (TIR/BB-loop類似構造体(mimetic))にてTIRAP機能抑制を介してRAGE signaling を抑制してみると,無刺激ならびにPDGF刺激のいずれの増殖反応も抑制した。この抑制は特発性PAHと遺伝性PAH由来の肺動脈平滑筋細胞の両方において認められた。さらにPAH肺動脈平滑筋細胞におけるPDGF刺激による増殖をRAGE 特異的DNA aptamerも有意に抑制した。以上よりPAH患者の肺動脈平滑筋細胞において,一部はRAGEの発現増強を介して,過剰な細胞増殖がひきおこされており, AS-1または RAGE特異的 DNA aptamer にてRAGEシグナルを抑制することが,治療につながる可能性が示された(Nakamura et al. 2018 PLoS One)。
【肺高血圧モデルラットにおけるRAGE特異的DNA-aptamerの効果の検討】モノクロタリン誘発性肺高血圧症モデルにおいて, RAGE特異的 DNA aptamerの持続皮下注は右室収縮期圧の上昇を有意に抑制した (中村 日本循環器学会学術集会 2019年3月 発表)。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

研究の目的 1. 肺高血圧モデルラットにおけるRAGE特異的DNA-aptamer封入ナノ粒子の効果の検討:モノクロタリン誘発性肺高血圧症モデルにおいて, RAGE特異的 DNA aptamerの持続皮下注(1.5 µg/日x 28日) は右室収縮期圧の上昇を有意に抑制した (中村 日本循環器学会学術集会 2019年3月 発表)。RAGE特異的DNA-aptamerの有効性をin vivoにて示すことができた。
研究の目的 2. 肺動脈性肺高血圧症PAH患者肺動脈の細胞におけるRAGE特異的DNA-aptamer封入ナノ粒子による過剰増殖・アポトーシス抵抗性・異常遊走・炎症に対する効果の検討:特発性PAHと遺伝性PAH由来の肺動脈平滑筋細胞において免疫組織学的方法とwestern blotting にて検討したところ, 終末糖化産物受容体RAGEならびにRAGEのリガンドであるS100A8/9蛋白の発現が増強しており, さらに培養PAH肺動脈平滑筋細胞におけるPDGF刺激による増殖を, RAGE 特異的DNA aptamerが有意に抑制することを報告した (Nakamura et al. 2018 PLoS One)。RAGE特異的DNA-aptamerの有効性をin vitroにて示すことができた。

今後の研究の推進方策

研究の目的 1. 肺高血圧モデルラットにおけるRAGE特異的DNA-aptamer封入ナノ粒子の効果の検討:モノクロタリン誘発性肺高血圧症モデルにおいて, 終末糖化産物受容体RAGE特異的 DNA aptamerの持続皮下注が肺高血圧症発症を抑制(予防)した機序を病理学的に検討する。さらにRAGE特異的 DNA aptamerの持続皮下注が一度発症した肺高血圧症を治療できるか検討する。病理学的に肺動脈におけるreverse remodeling効果があるか検討する。
次にRAGE特異的DNA-aptamer封入ナノ粒子の経気管支投与にて,上述の予防・治療効果があるか検討する。
研究の目的 2. 肺動脈性肺高血圧症PAH患者肺動脈の細胞におけるRAGE特異的DNA-aptamer封入ナノ粒子による過剰増殖・アポトーシス抵抗性・異常遊走・炎症に対する効果の検討:特発性PAHと遺伝性PAH由来の肺動脈平滑筋細胞においてRAGE特異的DNA-aptamerの増殖抑制効果を前述の如く報告できたので, 次にアポトーシス誘導効果・異常遊走抑制効果・NFkB など炎症シグナル抑制効果の有無を検討する。その後RAGE特異的DNA-aptamer封入ナノ粒子にて同様の検討を行う。
次にPAH由来の肺動脈内皮細胞にてもRAGE特異的DNA-aptamerの増殖抑制効果・アポトーシス誘導効果・異常遊走抑制効果・NFkB など炎症シグナル抑制効果の有無を検討する。

次年度使用額が生じた理由

本年度計上していた実験消耗品等既存のもので代用できたため次年度繰越とした。
次年度も主として実験動物、試薬、実験用器具、消耗品、データ解析に関する費用が中心になる。

  • 研究成果

    (17件)

すべて 2019 2018

すべて 雑誌論文 (7件) (うち査読あり 5件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (10件) (うち国際学会 3件、 招待講演 6件)

  • [雑誌論文] Role of smooth muscle cell p53 in pulmonary arterial hypertension2019

    • 著者名/発表者名
      Wakasugi Takayuki、Shimizu Ippei、Yoshida Yohko、Hayashi Yuka、Ikegami Ryutaro、Suda Masayoshi、Katsuumi Goro、Nakao Masaaki、Hoyano Makoto、Kashimura Takeshi、Nakamura Kazufumi、Ito Hiroshi、Nojiri Takashi、Soga Tomoyoshi、Minamino Tohru
    • 雑誌名

      PLOS ONE

      巻: 14 ページ: e0212889-90

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0212889

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Crucial role of rage in inappropriate increase of smooth muscle cells from patients with pulmonary arterial hypertension.2018

    • 著者名/発表者名
      Nakamura K, Sakaguchi M, Matsubara H, Akagi S, Sarashina T, Ejiri K, Akazawa K, Kondo M, Nakagawa K, Yoshida M, Miyoshi T, Ogo T, Oto T, Toyooka S, Higashimoto Y, Fukami K, Ito H.
    • 雑誌名

      PLoS One

      巻: 13 ページ: e0203046

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0203046

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Progression of pulmonary artery dilatation in patients with pulmonary hypertension coexisting with a pulmonary artery aneurysm.2018

    • 著者名/発表者名
      Akagi S, Nakamura K, Sarashina T, Ejiri K, Kasahara S, Ito H.
    • 雑誌名

      J Cardiol

      巻: 71 ページ: 517-522

    • DOI

      10.1016/j.jjcc.2017.11.005

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Modern treatment to reduce pulmonary arterial pressure in pulmonary arterial hypertension.2018

    • 著者名/発表者名
      Akagi S, Matsubara H, Nakamura K, Ito H.
    • 雑誌名

      J Cardiol

      巻: 72 ページ: 466-472

    • DOI

      10.1016/j.jjcc.2018.04.014

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Treat-and-repair strategy is a feasible therapeutic choice in adult patients with severe pulmonary arterial hypertension associated with a ventricular septal defect: Case series.2018

    • 著者名/発表者名
      Akagi S, Kasahara S, Sarashina T, Nakamura K, Ito H.
    • 雑誌名

      Eur Heart J Case Rep

      巻: 2 ページ: yty033

    • DOI

      10.1093/ehjcr/yty033

    • 査読あり
  • [雑誌論文] 長年のCOPD治療中に心エコー肺高血圧と右心不全を指摘され, 呼吸器内科よりコンサルトを受けた患者2018

    • 著者名/発表者名
      大塚寛昭、赤木達、中村一文
    • 雑誌名

      Heart View

      巻: 22 ページ: 215-220

  • [雑誌論文] CTとMRI 特集 肺高血圧症Cutting Edge2018

    • 著者名/発表者名
      中村一文、松三博明、赤木達
    • 雑誌名

      循環器ジャーナル

      巻: 66 ページ: 377-381

  • [学会発表] Inhibitory Effects of RAGE Aptamer on Proliferation of Smooth Muscle Cells from Pulmonary Arterial Hypertension2019

    • 著者名/発表者名
      Kazufumi Nakamura 、Satoshi Akagi 、Kentaro Ejiri 、Toru Miyoshi 、Masashi Yoshida 、Kei Fukami 、Hiroshi Ito
    • 学会等名
      第 83 回日本循環器学会学術集会
  • [学会発表] Heart failure and pulmonary hypertension from anticancer drugs2018

    • 著者名/発表者名
      Nakamura K
    • 学会等名
      23rd Annual Scientific Meeting of the International Society of Cardiovascular Pharmacotherapy
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Reverse Right Ventricular Remodeling after Lung Transplantation in patients With PAH2018

    • 著者名/発表者名
      Nakamura K
    • 学会等名
      Asian Pacific Society of Cardiology Congress 2018
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 肺血管のリバース リモデリングを目指した肺高血圧症の治療2018

    • 著者名/発表者名
      中村一文
    • 学会等名
      第3回日本肺高血圧・肺循環学会学術集会
    • 招待講演
  • [学会発表] 肺循環の生理と肺高血圧症の病態生理からみたその治療2018

    • 著者名/発表者名
      中村一文
    • 学会等名
      第66回日本心臓病学会学術集会
    • 招待講演
  • [学会発表] Hypoxia Causes Epigenetic Changes in SMCs of PAH with BMPR2 Mutation2018

    • 著者名/発表者名
      Nakamura K
    • 学会等名
      The 2nd JCS Council Forum on Basic Cardio Vascular Research
  • [学会発表] 右心不全診療の進歩2018

    • 著者名/発表者名
      中村一文
    • 学会等名
      第22回日本心不全学会学術集会
  • [学会発表] Treatment for pulmonary arterial hypertension2018

    • 著者名/発表者名
      Nakamura K
    • 学会等名
      2018 International Medical Symposium at Taichung Veterans General Hospital
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 病態生理からみた肺高血圧症の診断と治療2018

    • 著者名/発表者名
      中村一文
    • 学会等名
      第1回日本腫瘍循環器学会学術集会
    • 招待講演
  • [学会発表] 肺高血圧症の肺血管病理とCT画像2018

    • 著者名/発表者名
      中村一文
    • 学会等名
      CVMW2018心血管代謝週間 (心筋生検研究会)

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公開日: 2019-12-27  

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