リアノジン受容体を分子標的とした心不全・不整脈の新たな治療開発

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18K08039
• 研究機関: 山口大学
• 研究代表者: 小林 茂樹 山口大学, 大学院医学系研究科, 准教授 (90397993)
• 研究分担者: 矢野 雅文 山口大学, 大学院医学系研究科, 教授 (90294628) ; 山本 健 山口大学, 大学院医学系研究科, 教授 (50363122)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 心不全 / 心室頻拍 / リアノジン受容体 / カルシウムハンドリング / ダントロレン

研究実績の概要

慢性心不全におけるダントロレンの予後および心室性不整脈に与える効果と安全性を評価する多施設ランダム化二重盲検（SHO-IN Trial：UMIN 28766）：本臨床試験は医師主導型の中国地方、四国地方を含む20施設からなる、ダントロレン、プラセボを用いた二重盲検試験である。対象は左室駆出率40％未満の慢性心不全患者で（1年以内に心不全により入院歴がなければBNP150pg/mL以上、1年以内に入院歴があればBNP100pg/mL以上）、主要評価項目は、心血管死、心不全増悪による入院、致死的不整脈による複合エンドポイントである。評価期間は２年である。2018年1月より、患者エントリーを開始し、2021年3月31日で、合計217例の患者の 登録を行っている（目標患者登録数300症例)。
マウス心筋梗塞（MI)後心不全モデルにおけるリアノジン受容体（RyR2)安定化治療の有効性を明らかにする基礎研究：Sham群、MI群、MIダントロレン（DAN）投与群に分け、それぞれ、術前、術後4および8週(w)目で心エコーによる評価を行った。術後8wで心筋細胞を単離し、心筋細胞収縮能、RyR2からのCa2+漏出能を測定した。MI後8wでは、カルモジュリン（CaM）のRyR2への結合親和性が低下し、異常なCa2+漏出が認められた。また、MI群では梗塞部位より遠位部の心筋細胞肥大や心筋線維化が生じていた。しかしMI＋DAN投与群では、CaMとRyR2の結合親和性が亢進し、Ca2+漏出は抑制され、その結果、心筋細胞肥大や心筋線維化は改善した。さらに、MI8w後に、エピネフリンによる心室頻拍(VT)誘発試験を行ったところ、MI＋DAN投与群は、VTは有意に抑制された。カプラン-マイヤー生存曲線では、MI＋DAN投与群の生存率は、MI群に比較して有意に改善した。

研究成果

• [雑誌論文] Enhancing calmodulin binding to ryanodine receptor is crucial to limit neuronal cell loss in Alzheimer disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Yoshihide、Yamamoto Takeshi、Xu Xiaojuan、Kobayashi Shigeki、Tanaka Shinji、Tamitani Masaki、Saito Takashi、Saido Takaomi C.、Yano Masafumi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 ページ: －
  • DOI: 10.1038/s41598-021-86822-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enhancing calmodulin binding to cardiac ryanodine receptor completely inhibits pressure-overload induced hypertrophic signaling (2020)
  • 著者名/発表者名: Kohno Michiaki、Kobayashi Shigeki、Yamamoto Takeshi、Yoshitomi Ryosuke、Kajii Toshiro、Fujii Shohei、Nakamura Yoshihide、Kato Takayoshi、Uchinoumi Hitoshi、Oda Tetsuro、Okuda Shinichi、Watanabe Kenji、Mizukami Yoichi、Yano Masafumi
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 3 ページ: －
  • DOI: 10.1038/s42003-020-01443-w
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dantrolene prevents hepatic steatosis by reducing cytoplasmic Ca2+ level and ER stress (2020)
  • 著者名/発表者名: Tamitani Masaki、Yamamoto Takeshi、Yamamoto Naoki、Fujisawa Koichi、Tanaka Shinji、Nakamura Yoshihide、Uchinoumi Hitoshi、Oda Tetsuro、Okuda Shinichi、Takami Taro、Kobayashi Shigeki、Sakaida Isao、Yano Masafumi
  • 雑誌名: Biochemistry and Biophysics Reports 巻: 23 ページ: 100787～100787
  • DOI: 10.1016/j.bbrep.2020.100787
  • 査読あり
• [雑誌論文] Author's reply: The RyR2-Targeting therapy against lethal arrhythmia (2020)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Shigeki、Yoshiga Yasuhiro、Yano Masafumi
  • 雑誌名: Journal of Cardiology 巻: 76 ページ: 323～324
  • DOI: 10.1016/j.jjcc.2020.03.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stabilizing cardiac ryanodine receptor prevents the development of cardiac dysfunction and lethal arrhythmia in Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase IIδc transgenic mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Sufu-Shimizu Yoko、Okuda Shinichi、Kato Takayoshi、Nishimura Shigehiko、Uchinoumi Hitoshi、Oda Tetsuro、Kobayashi Shigeki、Yamamoto Takeshi、Yano Masafumi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 524 ページ: 431～438
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.01.107
  • 査読あり
• [学会発表] Sterile Inflammation through Ca2+ Calmodulin-Dependent Protein Kinase II is Essential for Adverse Cardiac Remodeling (2021)
  • 著者名/発表者名: 末冨 建、奥田真一、岡本陽子、楯田聡美、河野通暁、梶井俊郎、内海仁志、小田哲郎、小林茂樹、山本 健、矢野雅文
  • 学会等名: 第84回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] Dantrolene prevents right ventricular remodeling and ventricular tachycardia in pulmonary artery hypertension (2021)
  • 著者名/発表者名: Shinji Tanaka, Takeshi Yamamoto, Junya Nawata, Shohei Fujii, Yoshihide Nakamura, Michiaki Kohno, Hitoshi Uchinoumi, Tetsuro Oda, Shigeki Kobayashi, Masafumi Yano
  • 学会等名: 第37回国際心臓研究学会日本部会
• [学会発表] Anti-inflammatory approach for heart failure targeting Calcium-Calmodulin dependent protein kinase (2020)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Suetomi, Michiaki Kono, Toshiro Kajii, Masaki Tamitani, Yoshihide Nakamura, Takayoshi Kato, Hitoshi Uchinoumi, Tetsuro Oda, Shinichi Okuda, Shigeki Kobayashi, Takeshi Yamamoto, Masafumi Yano
  • 学会等名: 第84回日本循環器学会学術集会