| 研究課題/領域番号 |
18K08050
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| 研究機関 | 東邦大学 |
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研究代表者 |
盛田 俊介 東邦大学, 医学部, 教授 (60286094)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | 心腎連関 / インドキシル硫酸 / 芳香族炭化水素受容体 |
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| 研究実績の概要 |
慢性腎臓病(CKD)は、心血管病(CVD)の独立した危険因子であり両者の関連は心腎連関として捉えられており、CKD患者では心血管事故を未然に防ぐ治療戦略が重要である。近年、腎機能障害の進行に伴って体内に貯留する尿毒症物質が「心血管毒性」を有することが明らかにされつつある。我々はこれまでに、芳香族炭化水素受容体(AhR)が、尿毒症物質であるインドキシル硫酸(IS)の作用点として血管内皮細胞の障害に関わることをin vitroで明らかにした。本研究では、ISによる心筋の線維化にIS-AhR経路の活性化が関わっているか否かを検証するとともに、IS-AhR経路遮断による心腎連関抑制を臨床応用に展開するための基盤となる研究を行う。
昨年度までのヒト大動脈血管内皮細胞 (HAEC) を用いた検討結果を基に5/6腎摘腎不全マウスを作成し、IS投与群におけるケルセチン投与の心血管系への影響の検討を行った。
5/6腎摘腎不全マウスIS投与群の大動脈ではISによるAhRの活性化の指標としたCYP1A1と1B1のmRNAの発現が増強し、血管内皮障害の指標とした血中MCP-1濃度が上昇していた。一方、ISとケルセチンの同時投与群ではCYP1A1と1B1のmRNAの発現、MCP-1血中濃度ともに5/6腎摘IS非投与群程度に抑制されていた。また本研究において、ケルセチン投与では、血中IS濃度の低下は認めないことが明らかになっていることから、ケルセチンがISによるAhRの活性化を介した大動脈の傷害を解除している可能性が示唆された。現在、心筋でのAhRの活性化指標、心筋線維化の指標などの解析ならびにマウスの心臓超音波検査データの解析を継続している。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
4: 遅れている
理由
初年度の研究計画であるヒト心筋細胞を用いたIS-AhR経路の心筋への影響とそのメカニズムの解析については、今年度も遅れが生じている。一方、血管内皮細胞を用いた研究は順調に推移し、動物実験に使用可能なポリフェノール類の候補としてケルセチンを見いだした。これに伴い、5/6腎摘腎不全マウスを作成して当初の予定通り動物実験を開始し、マウス大動脈におけるケルセチン投与の効果を確認した。現在、心筋組織での解析を継続中であるが、昨年度からのコロナ禍による研究の中断などがある事から、本研究の進捗状況を「遅れている。」と判定した。
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| 今後の研究の推進方策 |
次年度は、IS-AhR経路の心筋への影響とそのメカニズムの解析をヒト心筋細胞ならびに5/6腎摘腎不全マウスの心筋を用いて進める。また、ケルセチンによる作用が、IS-AhR経路によって惹起される心血管系組織の障害を解除できる可能性について継続して検討を行う。さらに、これらの検討結果をまとめ論文発表を目指す。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
今年度、概ね予定通りに研究費を使用し研究を行ったが、研究発表のための旅費の費用が使用されなかった。現在コロナ禍であり、オンラインでの研究発表が想定されるため当該助成金は、継続中の心血管組織の研究解析に使用する。
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