網羅的手法を用いたHDL機能を規定する因子の基礎臨床融合研究

2018 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 18K08072
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 石田 達郎 神戸大学, 医学研究科, 特命教授 (00379413)
• 研究分担者: 入野 康宏 神戸大学, 医学研究科, 特命助教 (10415565)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 高比重リポタンパク質

研究実績の概要

高齢化に伴って増加する心血管疾患に対する治療戦略として、血清脂質の量的管理のみならず質的管理の重要性が認識されるようになった。 とくに、HDL (high-density lipoproteins:高比重リポタンパク質)の抗動脈硬化機能などの多様な機能を有しており、心血管疾患の新たな治療標的として注目を集めている。炎症を基盤とする病態ではHDL構成脂質組成が変化したり化学的修飾を受けたりすることにより、HDL機能が低下している。そこで、本年度はHDL機能が低下する理由を調べるために、HDL機能の分子機序を明らかにすることを目的とした。
HDL機能の分子機序を明らかにするために、HDLの主要タンパク質であるApoA1と結合するタンパク質の同定を試みた。その結果、タンパク質XがApoA1と結合することがわかった。タンパク質Xは、細胞接着や細胞運動に関与していることが広く知られているが、ApoA1と結合することの意義は依然不明である。炎症を誘導するとタンパク質Xの発現量が増加傾向にあり、HDLが持つ抗炎症作用との関連性が示唆される。
HDLが抗炎症作用などの効果を発揮するためには、HDLが細胞に取り込まれる必要があると考えた。細胞内へHDLが取り込まれるための分子機序ははっきり分かっていないので、まずはじめに、HDLはどのような細胞に取り込まれるかを調べた。その結果、HDLの取り込みには、特定の細胞がもつ特定な機構に依存しているのではなく、細胞が持つ普遍的な機構が関与していることがわかった。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

HDLはタンパク質Xとの結合することがわかり、HDL機能を調べる上での分子機序を明らかにするための手がかりを得ることができた。特定の細胞のみがHDLを取り込むのではなく、多くの細胞でHDLが取り込まれることも発見でき、今まで知られていなかったHDL機能が存在していることを示唆することができた。

今後の研究の推進方策

HDLの取り込み能とタンパク質Xを関連性を明らかにするために、タンパク質XをRNAi法でノックダウンさせたときにHDLの取り込み能がどう変化するかを調べる。HDLが細胞に取り込まれるときの分子機序の詳細を明らかにする予定である。今までは心血管疾患とHDLとの関連性に着目されてきたが、他の疾患とHDLの機能の関連性を調べる予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Impaired Cholesterol‐Uptake Capacity of HDL Might Promote Target‐Lesion Revascularization by Inducing Neoatherosclerosis After Stent Implantation (2019)
  • 著者名/発表者名: Nagano Y, Otake H, Toba T, Kuroda K, Shinkura Y, Tahara N, Tsukiyama Y, Yanaka K, Yamamoto H, Nagasawa A, Onishi H, Sugizaki Y, Takeshige R, Harada A, Murakami K, Kiriyama M, Oshita T, Irino Y, Kawamori H, Ishida T, Toh R, Shinke T, Hirata KI.
  • 雑誌名: Journal of the American Heart Association 巻: 8 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1161/JAHA.119.011975
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of novel serum markers for the progression of coronary atherosclerosis in WHHLMI rabbits, an animal model of familial hypercholesterolemia (2019)
  • 著者名/発表者名: Shiomi Masashi、Takeda Hiroaki、Irino Yasuhiro、Kimura Norie、Yamada Satoshi、Kuniyoshi Nobue、Kikumori Akio、Koike Yu、Koike Tomonari、Yoshida Masaru、Izumi Yoshihiro、Shinohara Masakazu、Bamba Takeshi、Ishida Tatsuro
  • 雑誌名: Atherosclerosis 巻: 284 ページ: 18～23
  • DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2019.02.020
  • 査読あり
• [雑誌論文] Species differences in lipoprotein lipase and hepatic lipase activities: comparative studies of animal models of lifestyle-related diseases (2019)
  • 著者名/発表者名: KIMURA Norie、KIKUMORI Akio、KAWASE Daisuke、OKANO Mitsumasa、FUKAMACHI Kumiko、ISHIDA Tatsuro、NAKAJIMA Katsuyuki、SHIOMI Masashi
  • 雑誌名: Experimental Animals 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1538/expanim.18-0176
  • 査読あり
• [雑誌論文] Elevated Serum Elaidic Acid Predicts Risk of Repeat Revascularization After Percutaneous Coronary Intervention in Japan (2019)
  • 著者名/発表者名: Oshita Toshihiko、Toh Ryuji、Shinohara Masakazu、Mori Kenta、Irino Yasuhiro、Nagao Manabu、Hara Tetsuya、Otake Hiromasa、Ishida Tatsuro、Hirata Ken-ichi
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-18-1175
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cardioprotective Effects of High-Density Lipoprotein Beyond its Anti-Atherogenic Action (2018)
  • 著者名/発表者名: Nagao Manabu、Nakajima Hideto、Toh Ryuji、Hirata Ken-ichi、Ishida Tatsuro
  • 雑誌名: Journal of Atherosclerosis and Thrombosis 巻: 25 ページ: 985～993
  • DOI: 10.5551/jat.RV17025
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of serum cholesterol esterification rates on the development of diabetes mellitus in a general population (2018)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Shin-ichiro、Fujioka Yoshio、Tsujino Takeshi、Ishida Tatsuro、Hirata Ken-ichi
  • 雑誌名: Lipids in Health and Disease 巻: 17 ページ: -
  • DOI: 10.1186/s12944-018-0822-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Cholesterol Uptake Capacity, a Novel Indicator for HDL Functionality, Versus Cholesterol Efflux Capacity in Association with Coronary Plaque Lipid Burden (2018)
  • 著者名/発表者名: Toshihiko Oshita, Ryuji Toh, Mitsumasa Okano, Koichi Watanabe, Yuichiro Nagano, Amane Harada, Katsuhiro Murakami, Seimi Kobayashi, Masakazu Shinohara, Tetsuya Hara, Yasuhiro Irino, Hiromasa Otake,Tatsuro Ishida, Ken-ichi Hirata.
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions
  • 国際学会
• [学会発表] Searching for modulating factor of cholesterol uptake capacity, a novel indicator for HDL functionality (2018)
  • 著者名/発表者名: Toshihiko Oshita, Ryuji Toh,Mitsumasa Okano, Shigeyasu Tsuda, Koichi Watanabe, Seimi Kobayashi, Tetsuya Hara, Masakazu Shinohara, Yasuhiro Irino, Katsuhiro Murakami, Amane Harada, Tatsuro Ishida, Ken-ichi Hirata
  • 学会等名: 第50回 日本動脈硬化学会総会・学術集会
• [学会発表] HDL機能の新規評価法“Cholesteroluptakecapacity”とOCT解析によ る冠動脈プラーク病変性状の比較検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 尾下寿彦、杜隆嗣、入野康宏、黒田浩史、永野雄一郎、長澤圭典、大竹寛雅、新家俊郎、石田達郎、平田健一
  • 学会等名: 第55回 日本臨床分子医学会学術集会
• [図書] 心血管病イベントと脂質リスク管理. In: 熱血循環器学 (2019)
  • 著者名/発表者名: 杜 隆嗣、石田 達郎、
  • 総ページ数: 17
  • 出版者: 洋學社