研究課題
家族性肥大型心筋症でみられる点変異を模した肥大型心筋症(HCM)型TnTトランスジェニックマウス(HCM-TG)は、既にヒトのHCM患者で見られる錯綜配列を有することが判明しているモデルマウスである。単離心筋細胞において、コントロールの状態で細胞内カルシウム(Ca2+)動態異常を反映したCa2+transientの異常、リアノジン受容体(RyR2)機能異常により生じるCa2+ spark頻度の増加、催不整脈性の指標であるspontaneous Ca2+ transient(sCaT)の頻度増加がみられ、強心薬負荷でその傾向はさらに顕在化した。また、RyR2安定化薬のダントロレンの投与ではそれらの異常が著明に改善した。また、HCM-TGでは、RyR2におけるカルシウム依存性カルモジュリンキナーゼII(CaMKII)のリン酸化部位のタンパク発現が上昇し、RyR2のチャネル機能異常に寄与していることがわかった。一方、CaMKII過剰発現マウス(CaMKII-TG)では、RyR2でのCaMKIIリン酸化が著明に増加し、心エコーでは計時的に左室駆出率が低下することがわかった。また、単離心筋細胞では、心筋細胞短縮率の低下と細胞内Ca2+動態異常がみられた。単離心筋細胞へのダントロレンの急性投与では心筋細胞内Ca2+動態異常が改善した。現在、ダントロレンの慢性投与を開始し検討を進めている。
2: おおむね順調に進展している
HCM型TnTトランスジェニックマウスにおいて、リアノジン受容体安定化により心筋細胞内カルシウム動態が改善することを見出して論文掲載された。CaMKII過剰発現マウスについてもおおむね計画通り順調に進んでいる。
肥大型心筋症におけるリアノジン受容体安定化による分子標的療法の開発に向け、最新の知見をもりこみつつ、計画の実行に向けて努力する。
(理由)データ解析のために新規のコンピュータ購入を予定していたが、新年度以降に性能の上がったコンピュータが発売される見込みであるため、今回は購入を見送った。そのため、当初の予算を消費できなかった。(使用計画)研究計画に沿って有効かつ適正に使用する予定である。
すべて 2019 2018
すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件) 学会発表 (3件) (うち国際学会 1件)
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