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2018 年度 実施状況報告書

肥大型心筋症におけるリアノジン受容体安定化による新しい分子標的療法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 18K08076
研究機関山口大学

研究代表者

奥田 真一  山口大学, 医学部附属病院, 助教 (90530212)

研究期間 (年度) 2018-04-01 – 2021-03-31
キーワード肥大型心筋症 / リアノジン受容体 / カルモジュリン依存性プロテインキナーゼII
研究実績の概要

家族性肥大型心筋症でみられる点変異を模した肥大型心筋症(HCM)型TnTトランスジェニックマウス(HCM-TG)は、既にヒトのHCM患者で見られる錯綜配列を有することが判明しているモデルマウスである。単離心筋細胞において、コントロールの状態で細胞内カルシウム(Ca2+)動態異常を反映したCa2+transientの異常、リアノジン受容体(RyR2)機能異常により生じるCa2+ spark頻度の増加、催不整脈性の指標であるspontaneous Ca2+ transient(sCaT)の頻度増加がみられ、強心薬負荷でその傾向はさらに顕在化した。また、RyR2安定化薬のダントロレンの投与ではそれらの異常が著明に改善した。また、HCM-TGでは、RyR2におけるカルシウム依存性カルモジュリンキナーゼII(CaMKII)のリン酸化部位のタンパク発現が上昇し、RyR2のチャネル機能異常に寄与していることがわかった。
一方、CaMKII過剰発現マウス(CaMKII-TG)では、RyR2でのCaMKIIリン酸化が著明に増加し、心エコーでは計時的に左室駆出率が低下することがわかった。また、単離心筋細胞では、心筋細胞短縮率の低下と細胞内Ca2+動態異常がみられた。単離心筋細胞へのダントロレンの急性投与では心筋細胞内Ca2+動態異常が改善した。現在、ダントロレンの慢性投与を開始し検討を進めている。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

HCM型TnTトランスジェニックマウスにおいて、リアノジン受容体安定化により心筋細胞内カルシウム動態が改善することを見出して論文掲載された。CaMKII過剰発現マウスについてもおおむね計画通り順調に進んでいる。

今後の研究の推進方策

肥大型心筋症におけるリアノジン受容体安定化による分子標的療法の開発に向け、最新の知見をもりこみつつ、計画の実行に向けて努力する。

次年度使用額が生じた理由

(理由)データ解析のために新規のコンピュータ購入を予定していたが、新年度以降に性能の上がったコンピュータが発売される見込みであるため、今回は購入を見送った。そのため、当初の予算を消費できなかった。
(使用計画)研究計画に沿って有効かつ適正に使用する予定である。

  • 研究成果

    (6件)

すべて 2019 2018

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件) 学会発表 (3件) (うち国際学会 1件)

  • [雑誌論文] CaMKII-mediated phosphorylation of RyR2 plays a crucial role in aberrant Ca2+ release as an arrhythmogenic substrate in cardiac troponin T-related familial hypertrophic cardiomyopathy2018

    • 著者名/発表者名
      Okuda S, Sufu-Shimizu Y, Kato T, Fukuda M, Nishimura S, Oda T, Kobayashi S, Yamamoto T, Morimoto S, Yano M
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun

      巻: 496 ページ: 1250-1256

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2018.01.181

    • 査読あり
  • [雑誌論文] 2.Mutation-linked excessively tight interaction between the calmodulin-binding domain and c-terminal domain of the cardiac ryanodine receptor as a novel cause of catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia.2018

    • 著者名/発表者名
      Nishimura S, Yamamoto T, Nakamura Y, Kohno M, Hamada Y, Sufu Y, Fukui G, Nanno T, Ishiguchi H, Kato T, Xu X, Ono M, Oda T, Okuda S, Kobayashi S, Yano M
    • 雑誌名

      Heart Rhythm

      巻: 15 ページ: 905-914

    • DOI

      10.1016/j.hrthm.2018.02.006

    • 査読あり
  • [雑誌論文] 2.Nuclear translocation of calmodulin in pathological cardiac hypertrophy originates from ryanodine receptor bound calmodulin.2018

    • 著者名/発表者名
      Oda T, Yamamoto T, Kato T, Uchinoumi H, Fukui G, Hamada Y, Nanno T, Ishiguchi H, Nakamura Y, Okamoto Y, Kono M, Okuda S, Kobayashi S, Bers DM, Yano M
    • 雑誌名

      J Mol Cell Cardiol

      巻: 125 ページ: 87-97

    • DOI

      10.1016/j.yjmcc.2018.10.011

    • 査読あり
  • [学会発表] Stabilization of CaMKII-phosphorylated RyR2 by dantrolene prevents the development of age-related cardiomyopathy in CaMKIIδc transgenic mice2019

    • 著者名/発表者名
      Yoko Sufu-Shimizu, Shinichi Okuda, Yoko Okamoto, Tetsuro Oda, Shigeki Kobayashi, Takeshi Yamamoto, Masafumi Yano
    • 学会等名
      Japanese Society of Cardiology 2019
  • [学会発表] Dantrolene Prevents the Development of Age-Related Cardiomyopathy by Stabilization of CaMKII-Phosphorylated RyR2 in CaMKIIδC Transgenic Mice2018

    • 著者名/発表者名
      Yoko Sufu-Shimizu, Shinichi Okuda, Yoko Okamoto, Shigehiko Nishimura, Takayoshi Kato, Tetsuro Oda, Shigeki Kobayashi, Takeshi Yamamoto, and Masafumi Yano
    • 学会等名
      American Heart Association Meeting 2018
    • 国際学会
  • [学会発表] Stabilization of CaMKII-phosphorylated RyR2 prevents the development of age-related cardiomyopathy caused by transgenic CaMKIIδc overexpression2018

    • 著者名/発表者名
      Yoko Sufu-Shimizu, Shinichi Okuda, Yoko Okamoto, Shigehiko Nishimura, Takayoshi Kato, Tetsuro Oda, Shigeki Kobayashi, Takeshi Yamamoto, and Masafumi Yano
    • 学会等名
      International Society for Heart Research 2018 Japanese Section

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公開日: 2019-12-27  

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