癌化学療法性心筋障害の診断指標及び治療標的分子としてのAPE1の意義に関する研究

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18K08093
• 研究機関: 旭川医科大学
• 研究代表者: 長谷部 直幸 旭川医科大学, 医学部, 教授 (30192272)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 化学療法誘発性心筋障害 / ドキソルビシン / APE1 / バイオマーカー

研究実績の概要

ドキソルビシン(DOX)がもたらす不可逆的心筋障害には特異的障害指標が無く根治手段も無い。APE1は、DNA損傷修復作用と抗酸化作用を持つ多機能蛋白であり、我々はこれまでのいくつかの研究によって新規心血管保護標的分子としての特性を確立した。DOXの抗腫瘍機序とAPE1の作用機序の共通性を根拠に、DOX誘発心筋障害マウスにおける心筋障害早期検出バイオマーカーとしての可能性、さらに心筋特異的APE1遺伝子導入による修復効果を検証し、DOX心筋障害の診断・治療両面における新規標的分子としてAPE1の意義を確立するために本研究を行った。
マウスのDOX誘発性心筋障害モデルを確立し、介入処置の効果を検出し得る可逆的障害範囲内で高解像度心エコーによる心機能解析により心筋障害進展に伴う経時的変化を明らかにした。DOXの多段階用量による投与前後の血清および心筋組織のAPE1発現と組織障害の相関について検討し一定の相関を検出し得たことから、DOX心筋障害のバイオマーカーおよび心機能障害指標としてのAPE1の可能性を見出すことが出来た。DOX誘発性心筋障害マウスモデルにAPE1遺伝子導入を行い、心筋障害軽減効果と心機能早期回復効果を検出したが、コロナ禍のため実験研究のスケジュールに施設制約が影響したため、実験計画の進捗遅延が生じ、DOXとAPE1それぞれの量的多寡による病態形成の用量反応性、および介入効果の時間的相違と経時的変化について成績の確証を得るために引き続き研究継続を予定している。

研究成果

• [雑誌論文] Characteristics of Neurological Symptoms in Adult Japanese Patients with Fabry Disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Sawada Jun、Nakagawa Naoki、Kano Kohei、Saito Tsukasa、Katayama Takayuki、Sawada Takaaki、Momosaki Ken、Nakamura Kimitoshi、Hasebe Naoyuki
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 60 ページ: -
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.6420-20
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] High prevalence of masked uncontrolled morning hypertension in elderly non-valvular atrial fibrillation patients: Home blood pressure substudy of the ANAFIE Registry. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kario K, Hasebe N, Okumura K, Yamashita T, Akao M, Atarashi H, Ikeda T, Koretsune Y, Shimizu W, Tsutsui H, Toyoda K, Hirayama A, Yasaka M, Yamaguchi T, Teramukai S, Kimura T, Kaburagi J, Takita A, Inoue H.
  • 雑誌名: J Clin Hypertens 巻: 23 ページ: 73-82
  • DOI: 10.1111/jch.14095
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Potential common pathophysiological pathway of hypertension-mediated organ damage in hypertensive emergency (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa N, Hasebe N.
  • 雑誌名: Hypertens Res. 巻: 44 ページ: 124-125
  • DOI: 10.1038/s41440-020-00575-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antimitochondrial Antibody-associated Myopathy with Slowly Progressive Cardiac Dysfunction. (2021)
  • 著者名/発表者名: Takahashi F, Sawada J, Minoshima A, Sakamoto N, Ono T, Akasaka K, Takei H, Nishino I, Hasebe N.
  • 雑誌名: Intern Med. 巻: 60 ページ: 1035-1041
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.5600-20
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Malignant hypertension and multiorgan damage: mechanisms to be elucidated and countermeasures. (2021)
  • 著者名/発表者名: Saito T, Hasebe N.
  • 雑誌名: Hypertens Res. 巻: 44 ページ: 122-123.
  • DOI: 10.1038/s41440-020-00555-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Acute Myocardial Infarction in a 17-year-old High-school Girl. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kawaguchi S, Hasebe T, Ohta H, Kikuchi A, Asanome A, Nishiura T, Sakamoto N, Tanabe Y, Takeuchi T, Sato N, Kawamura Y, Hasebe N.
  • 雑誌名: Intern Med. 巻: 60 ページ: 259-263.
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.5437-20
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Imaging and Pathological Evaluation of Deep Intramural Ventricular Tachycardia After Combined Bipolar and Ethanol Ablation. (2020)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto N, Komatsu Y, Otsu K, Kamikokura Y, Hontani M, Sugiyama E, Minoshima A, Tanabe Y, Sekiguchi Y, Tanino M, Sato N, Kawamura Y, Nogami A, Aonuma K, Hasebe N.
  • 雑誌名: JACC Clin Electrophysiol 巻: 14 ページ: 1865-1866
  • DOI: 10.1016/j.jacep.2020.08.040
  • 査読あり
• [雑誌論文] Assessment of suitable antihypertensive therapies: Combination with high‐dose amlodipine/irbesartan vs triple combination with amlodipine/irbesartan/indapamide (ASAHI‐AI study) (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa Naoki、Sato Nobuyuki、Saijo Yasuaki、Morimoto Hideo、Koyama Satoshi、Ogawa Yuji、Uekita Kazumi、Maruyama Junichi、Ohta Takafumi、Nakamura Yasuhiro、Takeuchi Toshiharu、Hasebe Naoyuki、the ASAHI‐AI investigators
  • 雑誌名: The Journal of Clinical Hypertension 巻: 22 ページ: 1577～1584
  • DOI: 10.1111/jch.13977
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] EphA7+ perivascular cells as myogenic and angiogenic precursors improving skeletal muscle regeneration in a muscular dystrophic mouse model. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kano K, Horiuchi K, Yoshida Y, Hayasaka T, Kabara M, Tomita Y, Tatsukawa T, Matsuo R, Sawada J, Nakagawa N, Takehara N, Hasebe N, Kawabe JI.
  • 雑誌名: Stem Cell Res. 巻: 47 ページ: -
  • DOI: 10.1016/j.scr.2020.101914
  • 査読あり
• [雑誌論文] Japanese Heart Failure Society 2018 Scientific Statement on Nutritional Assessment and Management in Heart Failure Patients (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto K、Tsuchihashi-Makaya M、Kinugasa Y、Iida Y、Kamiya K、Kihara Y、Kono Y、Sato Y、Suzuki N、Takeuchi H、Higo T、Miyazawa Y、Miyajima I、Yamashina A、Yoshita K、Washida K、Kuzuya M、Takahashi T、Nakaya Y、Hasebe N、Tsutsui H.
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 84 ページ: 1408～1444
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-20-0322
  • 査読あり
• [雑誌論文] Physician and patient perspectives on hypertension management and factors associated with lifestyle modifications in Japan: results from an online survey (2020)
  • 著者名/発表者名: Nishigaki Nobuhiro、Shimasaki Yukio、Yoshida Takuo、Hasebe Naoyuki
  • 雑誌名: Hypertension Research 巻: 43 ページ: 450～462
  • DOI: 10.1038/s41440-020-0398-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Perspectives of patients and physicians regarding hypertensive management from an online survey for excellence: a subanalysis of the PARADOX study by physician categories (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoshida Takuo、Nishigaki Nobuhiro、Saita Shun、Shimasaki Yukio、Hasebe Naoyuki
  • 雑誌名: Hypertension Research 巻: 43 ページ: 431～441
  • DOI: 10.1038/s41440-019-0365-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] β3-Adrenergic receptor blockade reduces mortality in endotoxin-induced heart failure by suppressing induced nitric oxide synthase and saving cardiac metabolism (2020)
  • 著者名/発表者名: Kawaguchi Satoshi、Okada Motoi、Ijiri Eriko、Koga Daisuke、Watanabe Tsuyoshi、Hayashi Kentaro、Kashiwagi Yuta、Fujita Satoshi、Hasebe Naoyuki
  • 雑誌名: American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology 巻: 318 ページ: H283～H294
  • DOI: 10.1152/ajpheart.00108.2019
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cerebrospinal fluid levels of alpha-synuclein, amyloid β, tau, phosphorylated tau, and neuron-specific enolase in patients with Parkinson’s disease, dementia with Lewy bodies or other neurological disorders: Their relationships with cognition and nuclear medicine imaging findings (2020)
  • 著者名/発表者名: Katayama Takayuki、Sawada Jun、Kikuchi-Takeguchi Shiori、Kano Kohei、Takahashi Kae、Saito Tsukasa、Okizaki Atsutaka、Hasebe Naoyuki
  • 雑誌名: Neuroscience Letters 巻: 715 ページ: 134564～134564
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2019.134564
  • 査読あり
• [雑誌論文] The First Case of Spinocerebellar Ataxia Type 8 in Monozygotic Twins (2020)
  • 著者名/発表者名: Sawada Jun、Katayama Takayuki、Tokashiki Takashi、Kikuchi Shiori、Kano Kohei、Takahashi Kae、Saito Tsukasa、Adachi Yoshiki、Okamoto Yuji、Yoshimura Akiko、Takashima Hiroshi、Hasebe Naoyuki
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 59 ページ: 277～283
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.2905-19
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Overview of Hypertension in Asia (2020)
  • 著者名/発表者名: Naoyuki Hasebe
  • 学会等名: Asian Pacific Society of Cardiology 2020
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] How to Utilize JSH 2019 Hypertension Guidelines in Clinical Practice of Cardiovascular Medicine (2020)
  • 著者名/発表者名: Naoyuki Hasebe
  • 学会等名: The 84th Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society (JCS2020)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 若い時にこそ健康長寿を目指そう (2020)
  • 著者名/発表者名: 長谷部直幸
  • 学会等名: 第84回日本循環器学会学術集会(JCS2020)
  • 招待講演
• [学会発表] 糖尿病と癌 (2020)
  • 著者名/発表者名: 長谷部直幸
  • 学会等名: 第3回日本腫瘍循環器学会
  • 招待講演
• [学会発表] 高血圧パラドックス解消に向けた市民啓発の取り組み “高血圧の川柳・標語コンテストの取り組み” (2020)
  • 著者名/発表者名: 長谷部直幸
  • 学会等名: 第2回Digital Hypertension Conference
  • 招待講演
• [図書] 今日の治療指針 2020年版 (2020)
  • 著者名/発表者名: 福井 次矢他（編）、分担執筆 長谷部直幸
  • 総ページ数: 2192
  • 出版者: 医学書院
  • ISBN: 978-4-260-03939-0
• [図書] 循環器疾患最新の治療2020-2021 (2020)
  • 著者名/発表者名: 伊藤 浩、山下 武志他（編）、分担執筆 長谷部直幸
  • 総ページ数: 500
  • 出版者: 南江堂
  • ISBN: 978-4-524-24976-3
• [図書] 今日の診断指針 第8版 (2020)
  • 著者名/発表者名: 永井 良三他（編）、分担執筆 長谷部直幸
  • 総ページ数: 2114
  • 出版者: 医学書院
  • ISBN: 978-4-260-03808-9
• [図書] 循環器症候群 第３版 (2020)
  • 著者名/発表者名: 小室一成（編）、分担執筆 長谷部直幸
  • 総ページ数: 405
  • 出版者: 日本臨床社
• [図書] 腫瘍循環器診療ハンドブック (2020)
  • 著者名/発表者名: 小室 一成、日本腫瘍循環器学会編集委員会 分担執筆 長谷部直幸
  • 総ページ数: 240
  • 出版者: メジカルビュー社
  • ISBN: 978-4-7583-1966-9