研究課題
肺動脈性肺高血圧症（Pulmonary arterial hypertension, PAH）は、若年女性に比較的好発し、無治療の場合はその5年生存率が約20％と重篤かつ致死的な難病である。息切れや易疲労感など、その非特異的症状により早期診断は困難を極め、現在までに有効な特異的バイオマーカーは実用化されておらず、診断確定時には重症肺高血圧・右心不全状態を呈している症例がいまだに数多く存在する。PAHの肺動脈平滑筋細胞は、その癌細胞類似の異常増殖能によって、微小肺動脈壁の肥厚と狭小化を来す病変の首座と考えられている。我々はこれまでに、PAH患者由来の肺動脈血管平滑筋細胞（PAH細胞）のライブラリーを構築し、それらを用いた網羅的解析によって新規病因蛋白セレノプロテインP（SeP）を同定し、SePがPAH発症のメカニズムに深く関与していることを示した（Circulation 2018）。SePは流血中または採血後の自然分解により、そのフラグメントに分解されることが知られているが、アルフレッサファーマ株式会社が開発した全長SeP濃度測定方法を用いたSeP測定法（SPIA: Sol particle homogeneous immunoassay）を用い、当科が保有するPAH症例由来の血清、血漿を用いたSeP濃度測定の結果、PAH患者由来検体の血中SeP濃度は健常者に比べて有意に高値であり、それは血清、血漿いずれのサンプルを用いても同様の濃度を示し、良好な再現性を示した。さらにはSeP高値がPAHの予後を予測することを示し、PAHに対する世界初のバイオマーカーとしての可能性を見出した。
2: おおむね順調に進展している
血中SeP濃度測定のためのアッセイ系の確立として、SPIA法がその精度と再現性いずれも良好場結果を示し、今後の臨床応用に向けた研究に使用可能であることを確認した。また、血中バイオマーカーとしてのSePの可能性を示す目的に測定した、PAHと健常者由来血中SeP濃度の比較により、PAHにおけるSeP濃度の有意な上昇とその予後との相関を示し、世界初のバイオマーカーとしての可能性を確認することが出来た。
引き続き、PAHにおいて、血中SeP濃度がPAHの診断と予後予測、治療効果判定においてどの程度有用で実用化の見込みがあるのかという点についての検討を進める。具体的には、血中SeP濃度測定の症例数を増やし、紐づけされた臨床データを用いた解析を進め予後や主要血行動態パラメーターとの相関を解析する。また、これまでPAH診断において有効性が報告されている既存のバイオマーカー（脳性ナトリウム利尿ペプチド（BNP）, 高感度C反応蛋白（hs-CRP）, 推定糸球体濾過率（eGFR）など）と、本研究ターゲットであるSeP濃度との感度、特異度比較を行う。本研究成果を基に、未だ有効な早期診断方法が存在しないPAHに対して、臨床・基礎・診断薬研究開発企業（アルフレッサファーマ株式会社）の横断的研究ネットワークを基盤とする、SePをターゲットとした全く新しい独自のPAH診断法開発を引き続き推進する。
すべて 2019 2018
すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件) 学会発表 (5件) (うち国際学会 2件、 招待講演 3件)
Circulation
巻: 138 ページ: 600-623
10.1161/CIRCULATIONAHA.117.033113.
