リアノジン受容体内ドメイン制御による新しい不整脈、心不全治療

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18K08108
• 研究機関: 山口大学
• 研究代表者: 山本 健 山口大学, 大学院医学系研究科, 教授 (50363122)
• 研究分担者: 小田 哲郎 山口大学, 医学部附属病院, 助教 (40569290) ; 小林 茂樹 山口大学, 大学院医学系研究科, 准教授 (90397993)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: リアノジン受容体 / カルモジュリン

研究実績の概要

研究代表者はRyR2のCaM結合ドメイン(CaMBD)に１アミノ酸変異を組み込んだ変異ペプチドを多数スクリーニングした結果CaMの結合親和性が著しく高まるアミノ酸変異を発見した。この知見をもとに、RyR2上のCaM結合ドメイン内で１アミノ酸のみを変異させることによりCaMの結合親和性が格段に高まる変異を組み込んだknock-in (KI)マウス: (RyR2 V3599K KIマウス)を作成することに成功した。
このマウスをR2474S CPVT型マウスと交配させることにより、カテコラミン刺激時のCaM解離は抑制され、運動誘発性心室頻拍はCPVTマウスでは必発であったのに対して、交配したダブルへテロマウスでは心室頻拍が完全に消失するという興味深い結果を得た(JCI Insight. 2019)。
このRyR2 V3599K KIマウスではTACによる心拡大、心肥大がほぼ完全に抑制されていた。さらに、WTマウスでは、TAC２週後の早期からCaMがRyR2から解離しているのに比しRyR2 V3599K KIマウスではCaM解離が抑制されていた。興味深いことにWTマウスではCaM解離に伴いCaMが核内に移行していたが、RyR2 V3599K KI マウスでは抑制されていた(Commun Biol 2020)。
現在心筋梗塞モデルでの効果を検討中である。

研究成果

• [雑誌論文] Enhancing calmodulin binding to ryanodine receptor is crucial to limit neuronal cell loss in Alzheimer disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Yoshihide、Yamamoto Takeshi、Xu Xiaojuan、Kobayashi Shigeki、Tanaka Shinji、Tamitani Masaki、Saito Takashi、Saido Takaomi C.、Yano Masafumi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 ページ: 7289
  • DOI: 10.1038/s41598-021-86822-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Enhancing calmodulin binding to cardiac ryanodine receptor completely inhibits pressure-overload induced hypertrophic signaling (2020)
  • 著者名/発表者名: Kohno Michiaki、Kobayashi Shigeki、Yamamoto Takeshi、Yoshitomi Ryosuke、Kajii Toshiro、Fujii Shohei、Nakamura Yoshihide、Kato Takayoshi、Uchinoumi Hitoshi、Oda Tetsuro、Okuda Shinichi、Watanabe Kenji、Mizukami Yoichi、Yano Masafumi
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 3 ページ: 714
  • DOI: 10.1038/s42003-020-01443-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cytokine Adsorption to Polymyxin B-Immobilized Fiber: An in vitro Study (2020)
  • 著者名/発表者名: Utsunomiya Toshiaki、Mimura-Kimura Yuka、Yamamoto Takeshi、Aoe Keisuke、Oishi Keiji、Kamei Haruhito、Matsunaga Kazuto、Yano Masafumi、Mimura Yusuke
  • 雑誌名: Blood Purification 巻: 50 ページ: 1～8
  • DOI: 10.1159/000510290
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dantrolene prevents hepatic steatosis by reducing cytoplasmic Ca2+ level and ER stress (2020)
  • 著者名/発表者名: Tamitani Masaki、Yamamoto Takeshi、Yamamoto Naoki、Fujisawa Koichi、Tanaka Shinji、Nakamura Yoshihide、Uchinoumi Hitoshi、Oda Tetsuro、Okuda Shinichi、Takami Taro、Kobayashi Shigeki、Sakaida Isao、Yano Masafumi
  • 雑誌名: Biochemistry and Biophysics Reports 巻: 23 ページ: 100787～100787
  • DOI: 10.1016/j.bbrep.2020.100787
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Stabilizing cardiac ryanodine receptor prevents the development of cardiac dysfunction and lethal arrhythmia in Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase IIδc transgenic mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Sufu-Shimizu Yoko、Okuda Shinichi、Kato Takayoshi、Nishimura Shigehiko、Uchinoumi Hitoshi、Oda Tetsuro、Kobayashi Shigeki、Yamamoto Takeshi、Yano Masafumi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 524 ページ: 431～438
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.01.107
  • 査読あり / オープンアクセス