| 研究課題/領域番号 |
18K08111
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| 研究機関 | 京都府立医科大学 |
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研究代表者 |
中西 直彦 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (10637911)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| キーワード | 肺高血圧症 / カベオラ / Caveolin / Cavin / BMPR2 |
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| 研究実績の概要 |
肺動脈性肺高血圧症（PAH）患者において細胞膜カベオラ構成蛋白であるCaveolin-1 (Cav1) の遺伝子変異が報告され、遺伝性PAHの原因遺伝子の一つとして位置付けられた。Cav1は遺伝性PAHの原因として最も頻度の高いBMPR2と直接結合し、Smadへの下流シグナルに重要な役割を果たしていることが報告されている。そこで本研究では、Cavin-CaveolinシステムのTGF-β/BMPスーパーファミリーに対する役割およびPAH
発症・進展の関係に関して検討を行った。
ヒト肺動脈血管内皮細胞でCav1をsiRNAを用いてノックダウンするとSmad1/5/9のリン酸化が抑制された。肺高血圧症の発症には肺動脈血管内皮細胞のアポトーシスが関与していると言われているが、Cav1ノックダウンの肺動脈血管内皮細胞では低酸素刺激によるアポトーシスが亢進していた。免疫沈降にてCav1はBMPR2と結合していたが、この結合はCavin-1の過剰発現にて抑制されていた。免疫染色で確認すると、ヒト肺動脈血管内皮細胞ではCavin-1を過剰発現させるとBMPR2は細胞膜から離れていることが示唆された。機能的にも、Cav1ノックダウンにて低下していたSmad1/5/9のリン酸化はCavin-1のノックダウンにてリバースしていることが確認され、免疫染色でもCavin-1のノックダウンにてBMPR2の細胞膜への移行が認められた。以上より、Cav1とBMPR2の結合はCavin-1にて競合阻害を受け、細胞膜上へのBMPR2の移行にCavin-1とCav1の結合が関与していることが示唆された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
Caveolin-1による肺高血圧症にBMPR2が関与していること、ならびにCaveolin-1とBMPR2の相互結合におけるCavinの関与を検討することが出来ている。しかし細胞レベルでの結果を動物実験にて確認が出来ていない。
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| 今後の研究の推進方策 |
今後はvivoモデルを用いてvitroの結果を確認していく。また、Cav1とCavin-1の結合様式やメカニズムの解明を行い、CaveolinとCavinとの結合を阻害する既存薬剤を探索し、実験的肺高血圧モデル動物へ投与し肺高血圧症が抑制されるかを検討していきたい。
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