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2020 年度 実績報告書

Caveolin-Cavinシステムによる肺高血圧症発症機序解明と新規治療法探索

研究課題

研究課題/領域番号 18K08111
研究機関京都府立医科大学

研究代表者

中西 直彦  京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (10637911)

研究期間 (年度) 2018-04-01 – 2021-03-31
キーワード肺高血圧症 / カベオラ / Caveolin / Cavin / BMPR2
研究実績の概要

肺動脈性肺高血圧症(PAH)患者において細胞膜カベオラ構成蛋白であるCaveolin-1 (Cav1) の遺伝子変異が報告され、遺伝性PAHの原因遺伝子の一つとして位置付けられた。Cav1は遺伝性PAHの原因として最も頻度の高いBMPR2と直接結合し、Smadへの下流シグナルに重要な役割を果たしていることが報告されている。そこで本研究では、Cavin-CaveolinシステムのTGF-β/BMPスーパーファミリーに対する役割およびPAH発症・進展の関係に関して検討を行った。
ヒト肺動脈血管内皮細胞(hPAEC)でCav1をノックダウンするとSmad1/5/9のリン酸化が抑制され、低酸素刺激によるアポトーシスが亢進していた。低酸素刺激にて細胞膜上のBMPR2の発現は低下しており、Cav1とBMPR2の結合も減少していた。hPAECでCav1と結合している分子をBioID法にてスクリーニングしたところCavinが上位に挙がってきた。そこでCavinによるCav1とBMPR2の結合への影響を評価したところ、Cav1とBMPR2の結合はCavin-1の過剰発現にて抑制され、この結合阻害は細胞内においてもPLA assayにて確認できた。機能的にも、Cav1ノックダウンにて低下していたSmad1/5/9のリン酸化はCavin-1のノックダウンにて回復していた。以上より、Cav1とBMPR2の結合はCavin-1にて競合阻害を受け、細胞膜上へのBMPR2の移行にCavin-1とCav1の結合が関与していることが示唆された。Cav1のscaffoling domaiとCavin-1のleusine-zipper 2 domainが結合していることが分かったので、今後はvivoモデルでの評価ならびにCav1とCavin-1の結合を調節する分子の探索を行っていく。

  • 研究成果

    (2件)

すべて 2021 2020

すべて 学会発表 (2件) (うち国際学会 1件)

  • [学会発表] Cavin-1 modulates BMP/Smad signaling through the interaction of Caveolin-1 with BMPRII in pulmonary artery endothelial cells.2021

    • 著者名/発表者名
      Shinya Tomita, Naohiko Nakanishi, Takehiro Ogata, Takaomi Suga ,Yumika Tsuji, Akira Sakamoto, Yusuke Higuchi, Satoaki Matoba
    • 学会等名
      The 85th Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society
  • [学会発表] Cavin-1 regulates BMP/Smad signaling through the interaction of Caveolin-1 with BMPRII2020

    • 著者名/発表者名
      Shinya Tomita, Naohiko Nakanishi, Takehiro Ogata, Yumika Tsuji, Akira Sakamoto, Yusuke Higuchi, Satoaki Matoba
    • 学会等名
      ESC Congress 2020
    • 国際学会

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公開日: 2021-12-27  

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