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2018 年度 実施状況報告書

家族性高コレステロール血症の残余リスク制圧:HDLを悪玉化させる原因脂質の探索

研究課題

研究課題/領域番号 18K08125
研究機関国立研究開発法人国立循環器病研究センター

研究代表者

小倉 正恒  国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 室長 (30532486)

研究期間 (年度) 2018-04-01 – 2021-03-31
キーワードHDL機能 / コレステロール搬出能 / 家族性高コレステロール血症 / リン脂質 / 脂肪酸側鎖 / 冠動脈疾患
研究実績の概要

遺伝学的に証明された家族性高コレステロール血症患者のうち、若年性ASCVD患者12名と冠動脈疾患未発症者17名のHDL分画(血漿をPEG沈殿して得た)を共同研究先(九州大学・生体防御医学研究所)に送付し、超臨界流体クロマトグラフィ・質量分析法(SFC/MC)によりHDL分画中のリン脂質について脂肪酸側鎖の違いまで含めて測定を依頼した。測定結果について、搬出能および冠動脈疾患との関連を検討し、ASCVD患者でその血中濃度が高く、かつ搬出能と負の関連を示すHDL分画中の悪玉脂質を探索した。合計215種類の脂質を定量できた。すべての測定できたリン脂質が患者のHDL-C濃度と正に関連してしまうため、各脂質クラスの総量に対する比率をパラメーターとして採用した。
搬出能およびASCVDの有無との関連を検討したところ、概してphosphatidylcholine (PC)やphosphatidylethanolamine (PE)、sphingomyelin (SM)やcholesterylester (CE)は搬出能と正に関連し、ASCVD患者でその血中濃度が低い、いわゆる「善玉脂質」と考えられた。逆に、Lyso-PCおよびLyso-PEは搬出能と負に関連し、ASCVD患者でその血中濃度が高い、いわゆる「悪玉脂質」と考えられた。phosphatidylinositolやCeramides、diacylglycerol、triacylglycerolは一定の傾向を示さなかった。
興味深いことに、多くが善玉脂質であるPCとPEのうち、「PC 18:0-20:4/Total PC」および「PE 18:0-20:4/Total PE」は、搬出能と負に関連し、ASCVD患者でその血中濃度が高いため「悪玉脂質」である可能性が示唆された。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

家族性高コレステロール血症患者の血漿からHDL分画を得、リピドミクス解析により、HDL機能と負に関連し、ASCVD患者で濃度が高い「HDLを悪玉化させる候補脂質」を複数同定できた。おおむね研究計画書通りに進んでいる。

今後の研究の推進方策

平成30年度の成果から、ホスフォリパーゼA2(PLA2)などによりリン脂質のsn-2位のアラキドン酸が切断され、その代謝産物(エイコサノイド等)が搬出能低下を介して動脈硬化プラーク形成進展に寄与している可能性が考えられる。したがって、アラキドン酸カスケードの下流の酵素や脂質メディエーターおよびその受容体、またPCやPEにアラキドン酸を導入する酵素なども創薬ターゲットとして有望かもしれない。今後は上記HDL分画の脂質メディエーター(アラキドン酸カスケードの下流に位置する物質など)の測定、アラキドン酸やその下流の脂質メディエーターとコレステロール搬出反応との関連を探る細胞実験などを進めていく。また脂肪酸を細胞内外で運搬する脂肪酸結合タンパクやその阻害剤などを用いた実験も進めていきたい。

次年度使用額が生じた理由

国際学会の旅費について、他の研究費で賄ったため。

  • 研究成果

    (12件)

すべて 2018

すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 5件、 オープンアクセス 5件) 学会発表 (7件) (うち国際学会 2件、 招待講演 3件)

  • [雑誌論文] Statement for Appropriate Clinical Use of PCSK9 Inhibitors2018

    • 著者名/発表者名
      Nohara Atsushi、Ohmura Hirotoshi、Okazaki Hiroaki、Ogura Masatsune、Kitagawa Kazuo、Koseki Masahiro、Sato Kayoko、Tsukamoto Kazuhisa、Yamashita Shizuya、On behalf of the Japan Atherosclerosis Society Working Group on Statement for Appropriate Use of PCSK9 Inhibitors
    • 雑誌名

      Journal of Atherosclerosis and Thrombosis

      巻: 25 ページ: 747~750

    • DOI

      10.5551/jat.45229

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Guidelines for Diagnosis and Treatment of Familial Hypercholesterolemia 20172018

    • 著者名/発表者名
      Harada-Shiba Mariko、Arai Hidenori、Ishigaki Yasushi、Ishibashi Shun、Okamura Tomonori、Ogura Masatsune、Dobashi Kazushige、Nohara Atsushi、Bujo Hideaki、Miyauchi Katsumi、Yamashita Shizuya、Yokote Koutaro、Working Group by Japan Atherosclerosis Society for Making Guidance of Familial Hypercholesterolemia
    • 雑誌名

      Journal of Atherosclerosis and Thrombosis

      巻: 25 ページ: 751~770

    • DOI

      10.5551/jat.CR003

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Hepatic Overexpression of Endothelial Lipase Lowers High-Density Lipoprotein but Maintains Reverse Cholesterol Transport in Mice2018

    • 著者名/発表者名
      Takiguchi Shunichi、Ayaori Makoto、Yakushiji Emi、Nishida Takafumi、Nakaya Kazuhiro、Sasaki Makoto、Iizuka Maki、Uto-Kondo Harumi、Terao Yoshio、Yogo Makiko、Komatsu Tomohiro、Ogura Masatsune、Ikewaki Katsunori
    • 雑誌名

      Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology

      巻: 38 ページ: 1454~1467

    • DOI

      10.1161/ATVBAHA.118.311056

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Guidance for Pediatric Familial Hypercholesterolemia 20172018

    • 著者名/発表者名
      Harada-Shiba Mariko、Ohta Takao、Ohtake Akira、Ogura Masatsune、Dobashi Kazushige、Nohara Atsushi、Yamashita Shizuya、Yokote Koutaro、Joint Working Group by Japan Pediatric Society and Japan Atherosclerosis Society for Making Guidance of Pediatric Familial Hypercholesterolemia
    • 雑誌名

      Journal of Atherosclerosis and Thrombosis

      巻: 25 ページ: 539~553

    • DOI

      10.5551/jat.CR002

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] PCSK9 inhibition in the management of familial hypercholesterolemia2018

    • 著者名/発表者名
      Ogura Masatsune
    • 雑誌名

      Journal of Cardiology

      巻: 71 ページ: 1~7

    • DOI

      10.1016/j.jjcc.2017.07.002

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Association between alpha-tocopherol concentration in HDL fraction and cholesterol efflux capacity in patients with familial hypercholesterolemia2018

    • 著者名/発表者名
      Masatsune Ogura, Yuji Hirowatari, Daisuke Manita, Mariko Harada-Shiba
    • 学会等名
      European Atherosclerosis Society Congress 2018
    • 国際学会
  • [学会発表] Clinical significance of apolipoprotein E-containing HDL cholesterol/total HDL cholesterol ratio in patients with familial hypercholesterolemia2018

    • 著者名/発表者名
      Masatsune Ogura, Yasuki Ito, Mariko Harada-Shiba
    • 学会等名
      59th International Conference on the Bioscience of Lipids
    • 国際学会
  • [学会発表] HDLの量と質2018

    • 著者名/発表者名
      小倉 正恒
    • 学会等名
      第61回日本糖尿病学会年次学術集会
    • 招待講演
  • [学会発表] 家族性高コレステロール血症ホモ接合体(HoFH)におけるコレステロール引き抜き能2018

    • 著者名/発表者名
      小倉 正恒, 堀 美香, 斯波 真理子
    • 学会等名
      第50回日本動脈硬化学会 総会・学術集会
  • [学会発表] FH診断基準を再考する2018

    • 著者名/発表者名
      小倉 正恒
    • 学会等名
      第50回日本動脈硬化学会 総会・学術集会
    • 招待講演
  • [学会発表] Cholesterol efflux capacity and incident atherosclerotic cardiovascular disease events in a Japanese general population: The Suita Study2018

    • 著者名/発表者名
      Masatsune Ogura, Makoto Watanabe, Megumu Horiuchi, Yoshihiro Miyamoto, Mariko Harada-Shiba
    • 学会等名
      第50回日本動脈硬化学会 総会・学術集会
    • 招待講演
  • [学会発表] 家族性高コレステロール血症患者におけるHDL分画中のαトコフェロール濃度とコレステロール引き抜き能、動脈硬化との関連2018

    • 著者名/発表者名
      小倉 正恒, 廣渡 祐史, 真仁田 大輔 斯波 真理子
    • 学会等名
      第55回日本臨床分子医学会 学術集会

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公開日: 2019-12-27  

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