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2019 年度 実施状況報告書

メタボローム解析を応用した肺線維症の病態解明と新規治療開発

研究課題

研究課題/領域番号 18K08136
研究機関東北大学

研究代表者

大河内 眞也  東北大学, 事業支援機構, 講師 (40375035)

研究分担者 黒澤 一  東北大学, 事業支援機構, 教授 (60333788)
岡田 克典  東北大学, 加齢医学研究所, 教授 (90323104)
兼平 雅彦  東北大学, 大学病院, 助教 (90374941)
研究期間 (年度) 2018-04-01 – 2021-03-31
キーワード間葉系幹細胞 / 翻訳後修飾 / 脱共役呼吸 / 間質性肺炎 / 肺障害 / 治療
研究実績の概要

A)肺線維症は難病であり効果的な新規治療開発が必要である。繰り返す肺障害によりTGFβレセプター下流のSMAD2/3リン酸化に続く線維化関連遺伝子の転写亢進(SMADシグナル伝達系亢進)が線維化の主要病態である。間葉系幹細胞(MSCs)の外分泌作用による肺線維化抑制作用が知られているが、MSCs由来液性因子とSMADシグナル伝達系の関連については未解明な部分が多い。これら関連性を検討することにより、肺線維症の新規病態解明・治療開発を行うことが本研究の目的である。
B)我々はMSCs由来液性因子Stanniocalcin-1(STC1)の経気道投与がブレオマイシン動物モデル(マウス)の肺線維化を抑制すること、その作用機序は肺胞上皮・肺胞マクロファージのTCA代謝回路調整による過酸化・小胞体ストレス軽減であることを報告している(Ono, 2015, Mol Ther)。
C)今回は、ヒト肺胞上皮細胞・線維芽細胞を用いて、STC1がSMADシグナル伝達を抑制する抑制性SMADの一つ、SMAD7を強く誘導することを明らかにした。また、STC1はTCA代謝回路周縁にあるメチオニン回路、還元型グルタチオン合成、β酸化に強く影響することを明らかにした。メチオニン回路活性化による遺伝子プロモーター領域のメチル化/脱メチル化、β酸化最終産物アセチルCoAからのアセチル基転移は遺伝子転写翻訳後修飾(エピゲノム)に必須であるため、STC1はエピゲノム調整を介してSMAD7の発現を調整すると考え検討した。その結果、STC1はSMAD7遺伝子プロモーター領域脱メチル化・SMAD7タンパクアセチル化によりSMAD7タンパク安定発現を誘導することを明らかにした。ブレオマイシン動物モデル(マウス)に対するSTC1経気道投与でも同様の結果を得た。現在、投稿を準備しているところである。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

論文化に必要な知見をほぼ得たので、2020年度中には論文掲載に至ると考えている。
また技術移転の話し合いも行っている。
そのためおおむね順調に推移していると考える。

今後の研究の推進方策

今回の研究結果は、新型コロナウイルスが惹起する急性肺傷害、後遺症としての間質性肺炎を軽減ないしは予防する効果を持つ可能性があるため、論文化を急ぎ、学術誌に報告するとともに、臨床試験の可能性について、日本医療開発機構(AMED)や近畿中央胸部疾患センターとも協議することを本年の課題とする予定である。

次年度使用額が生じた理由

共同実験施設、共用試薬などを積極的に用いて、研究費の効率的運用を行ったことと、2020年度の予算額がわずかであり、不足が見込まれるため、均霑化を行った。

  • 研究成果

    (8件)

すべて 2020 2019

すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 5件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (2件) (うち国際学会 2件) 図書 (1件)

  • [雑誌論文] Validation of a new serum granulocyte?macrophage colony-stimulating factor autoantibody testing kit2020

    • 著者名/発表者名
      Nakata Koh, Tazawa Ryushi, Ohkouchi Shinya, Hirano Taizou, Kitamura Nobutaka
    • 雑誌名

      ERJ Open Research

      巻: 6 ページ: 00259~2019

    • DOI

      10.1183/23120541.00259-2019

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Improvement of native pulmonary alveolar proteinosis after contralateral single living‐donor lobar lung transplantation: A case report2020

    • 著者名/発表者名
      Kobayashi Kazuma、Ohkouchi Shinya、Sasahara Yoji、Ebina Masahito、Nakata Koh、Saito Ryoko、Akiba Miki、Sado Tetsu、Oishi Hisashi、Watanabe Tatsuaki、Kurosawa Hajime、Okada Yoshinori
    • 雑誌名

      Pediatric Transplantation

      巻: 24 ページ: EPUB

    • DOI

      10.1111/petr.13659

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Inhaled GM-CSF for Pulmonary Alveolar Proteinosis2019

    • 著者名/発表者名
      Tazawa Ryushi、Ohkouchi Shinya、Nakata Koh et al.,
    • 雑誌名

      New England Journal of Medicine

      巻: 381 ページ: 923~932

    • DOI

      10.1056/NEJMoa1816216

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Incidence of autoimmune pulmonary alveolar proteinosis estimated using Poisson distribution2019

    • 著者名/発表者名
      Kitamura Nobutaka、Ohkouchi Shinya、Tazawa Ryushi、Ishii Haruyuki、Takada Toshinori、Sakagami Takuro、Tanaka Takahiro、Nakata Koh
    • 雑誌名

      ERJ Open Research

      巻: 5 ページ: 00190~2018

    • DOI

      10.1183/23120541.00190-2018

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Respiratory resistance among adults in a population-based cohort study in Northern Japan2019

    • 著者名/発表者名
      Miura Emiri、Tsuchiya Naho、Igarashi Yu、Arakawa Ritsuko、Nikkuni Etsuhiro、Tamai Tokiwa、Tabata Masao、Ohkouchi Shinya、Irokawa Toshiya、Ogawa Hiromasa、Takai-Igarashi Takako、Suzuki Yoichi、Kuriyama Shinichi、Tamiya Gen、Hozawa Atsushi、Yamamoto Masayuki、Kurosawa Hajime
    • 雑誌名

      Respiratory Investigation

      巻: 57 ページ: 274~281

    • DOI

      10.1016/j.resinv.2018.12.008

    • 査読あり
  • [学会発表] Stanniocalcin-1 (STC1) Affects SMAD7 Epigenetics, Increases Glutathione Synthesis And Ameliorate Bleomycin Fibrosis Through Regulating Integrated Metabolic Pathways2020

    • 著者名/発表者名
      Shinya Ohkouchi
    • 学会等名
      米国胸部学会(ATS) 年次総会 2020 フィラデルフィア
    • 国際学会
  • [学会発表] Comprehensive metabolome analysis reveals new mechanism of anti-fibrotic factor Stanniocalcin-1 (STC1) which modulate epigenetic regulation and oxidative stress2019

    • 著者名/発表者名
      Shinya Ohkouchi
    • 学会等名
      アジア太平洋呼吸器学会(APSR) 年次総会 2019 ハノイ
    • 国際学会
  • [図書] Disaster and Respiratory Diseases2019

    • 著者名/発表者名
      Ohkouchi Shinya, Yamauchi Kohei, Yamanda Shunsuke, Fujimoto Eisaku
    • 総ページ数
      178
    • 出版者
      Springer
    • ISBN
      978-981-13-2597-7

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公開日: 2022-03-04  

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