新鮮気道分泌液の質的変化に起因する粘膜防御能脆弱化メカニズムの解明とその制御

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18K08137
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 玉田 勉 東北大学, 医学系研究科, 准教授 (80396473)
• 研究分担者: 奈良 正之 東北大学, 医学系研究科, 非常勤講師 (70374999) [辞退] ; 村上 康司 東北大学, 大学病院, 助教 (70633725)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 気道分泌 / 酸性 / COPD / LABA / 気道粘膜下腺 / CFTR

研究実績の概要

慢性閉塞性肺疾患（COPD）は、主に長期間の喫煙が原因で気道狭窄や肺過膨張のため労作時呼吸困難や慢性の咳・痰が進行する難治性疾患であり死亡率が年々増加している。予後影響するCOPD増悪は細菌やウイルスなど気道感染に伴うことが多く、COPD治療薬である長時間作用性気管支拡張薬が呼吸機能の改善効果に加えて増悪抑制効果も有するがその機序は不明である。
本研究では気道粘膜下腺からの新鮮気道分泌液の量的および質的異常が粘膜防御機構の脆弱化をもたらしCOPD増悪に関与するとの仮説のもとに、①新鮮気道分泌液の質的特性の病的変化の可視化、②気道粘膜防御能の脆弱性の定量化、および③気道被覆液の質的正常化を可能とする新規治療法の可能性を探索する。
定常状態（ACh単独）に比して炎症惹起状態（ACh+LPS）での新鮮分泌液の分泌速度は約3倍に過分泌となり、質（pH）は約-0.2と病的な酸性化となった。臨床的に用いる3種類の長時間作用性β2刺激薬（LABA）はこれらの変化を正常化した。気道分泌には気道分泌腺管腔側に多く発現するカルシウム依存性塩素イオンチャンネル（CaCC）とcAMP依存性塩素イオンチャンネル（CFTR）の2つの分子が関与する。各種阻害剤や蛋白発現量の評価により、LPSによる気道分泌の病的変化はCFTRの機能不全を介し、LABAは気道分泌の主体をCaCCからCFTRに切り替える作用を有することを見出した。本研究をさらに発展させることにより、COPD増悪抑制に特化した新規治療薬の開発に向けた基礎を提供し、安全で有効な治療法の確立と臨床応用に寄与することが可能である。
以上の研究結果は2019年5月の米国胸部疾患学会年次総会および2020年9月の欧州呼吸器学会総会で発表し、欧州生理学雑誌に論文報告した。

研究成果

• [雑誌論文] Effects of indacaterol on the LPS-evoked changes in fluid secretion rate and pH in swine tracheal membrane. (2021)
  • 著者名/発表者名: Aritake H, Tamada T, Murakami K, Gamo S, Nara M, Kazama I, Ichinose M and Sugiura H.
  • 雑誌名: Pflügers Archiv 巻: in press ページ: in press
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Japanese respiratory society guidelines for the management of cough and sputum (digest edition) (2021)
  • 著者名/発表者名: Mukae H, Kaneko T, Obase Y, Shinkai M, Katsunuma T, Takeyama K, Terada J, Niimi A, Matsuse H, Yatera K, Yamamoto Y, Azuma A, Arakawa H, Iwanaga T, Ogawa H, Kurahashi K, Gon Y, Sakamoto H, Shibata Y, Tamada T, Nishioka Y, Haranaga S, Fujieda S, Miyashita N, Mochizuki H, Yokoyama A, Yoshihara S, Tamaoki J
  • 雑誌名: Respir Investig 巻: 59 ページ: 270-290
  • DOI: 10.1016/j.resinv.2021.01.007.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PGC-1α regulates airway epithelial barrier dysfunction induced by house dust mite. (2021)
  • 著者名/発表者名: Saito T, Ichikawa T, Numakura T, Yamada M, Koarai A, Fujino N, Murakami K, Yamanaka S, Sasaki Y, Kyogoku Y, Itakura K, Sano H, Takita K, Tanaka R, Tamada T, Ichinose M and Sugiura H.
  • 雑誌名: Respir Res. 巻: 22 ページ: 63
  • DOI: 10.1186/s12931-021-01663-6.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The clinical features of patients with sarcoidosis and malignant diseases in Japan. (2021)
  • 著者名/発表者名: Tamada T, Nara M, Murakami K, Gamo S, Aritake H, Shimizu M, Kazama I, Ichinose M and Sugiura H.
  • 雑誌名: Intern Med 巻: 60 ページ: 209-216
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.5441-20.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] α1-Adrenergic Receptor Blockade by Prazosin Synergistically Stabilizes Rat Peritoneal Mast Cells. (2020)
  • 著者名/発表者名: Abe N, Toyama H, Ejima Y, Saito K, Tamada T, Yamauchi M, Kazama I.
  • 雑誌名: Biomed Res Int 巻: 2020 ページ: 3214186
  • DOI: 10.1155/2020/3214186
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Long-acting bronchodilators improve lipopolysaccharide-induced swine airway hypersecretion as well as the abnormal acidification in pH. (2020)
  • 著者名/発表者名: Aritake H, Tamada T, Murakami K, Gamo S, Nara M, Sugiura H and Ichinose M.
  • 学会等名: European Respiratory Society Virtual 2020 Annual Congress
  • 国際学会
• [学会発表] 悪性リンパ腫に対するオビヌツズマブ併用療法により肺サルコイドーシスが増悪した1例 (2020)
  • 著者名/発表者名: 村上康司、玉田 勉、奈良正之、福原規子、榊原智博、杉浦久敏
  • 学会等名: 第40回日本サルコイドーシス／肉芽腫性疾患学会総会
• [学会発表] 新鮮ブタ気道分泌液pHに対する長時間作用性β2刺激薬（LABA）の影響 (2020)
  • 著者名/発表者名: 有竹秀美、玉田 勉、村上康司、蒲生俊一、奈良正之、杉浦久敏、一ノ瀬正和
  • 学会等名: 第60回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] サルコイドーシスの血漿および尿中におけるリゾリン脂質産生酵素の解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 村上康司、玉田 勉、三枝大輔、奈良正之、宮内栄作、有竹秀美、蒲生俊一、矢富 裕、一ノ瀬正和
  • 学会等名: 第60回日本呼吸器学会学術講演会