| 研究課題/領域番号 |
18K08140
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| 研究機関 | 東京外国語大学 |
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研究代表者 |
山内 康宏 東京外国語大学, 保健管理センター, 准教授 (00323585)
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| 研究分担者 |
漆山 博和 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (20725303)
相馬 邦彦 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (20806583) [辞退]
城 大祐 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 特任准教授 (30376470) [辞退]
寺島 裕也 東京理科大学, 研究推進機構生命医科学研究所, 講師 (90538729) [辞退]
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | 難治性重症呼吸器疾患 / 気道炎症 / マクロファージ / フロント / フロント阻害剤 |
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| 研究実績の概要 |
間質性肺炎／肺線維症・慢性閉塞性肺疾患・難治性重症喘息等を含む難治性重症呼吸器疾患においては個々に特有の病態を有し不可逆性の呼吸機能障害への進展を来すが、その背景においては炎症性病態が存在しその経過に強く影響する点は共通しており、病態進行の抑制や予後の改善に向けては、気道・肺胞レベルでの炎症制御が極めて重要である。
これらの炎症性病態ではマクロファージ・リンパ球・好中球・好酸球等の炎症性細胞から種々のcytokines/ chemokines/ 炎症性メディエータが産生され、相互に影響し炎症を遷延化し、その難治化が誘導されている。特にマクロファージは気道・肺胞領域に多く存在し、遷延性の炎症性病態を惹起させる中心的役割を担う代表格の細胞であると考えられる。
近年、そのマクロファージの遊走・浸潤を促進するケモカイン受容体の会合分子である「FROUNT (フロント)」分子の存在が報告され、その機能解析やその制御に向けた研究が進められている。
我々は、難治性重症呼吸疾患の炎症性病態を念頭において、マクロファージによる炎症性病態の形成に着目し、個々の病態における「フロント」の機能解析とその阻害剤による炎症性病態への影響について検討している。
現在、in vivoの検討として、マウス肺線維症モデルを用いてフロント阻害剤に肺線維症への効果を検討し、気道・肺胞領域における炎症性病態とマクロファージへの影響と組織学的な肺への影響に関して検討している。さらに、in vitroの検討として、組織線維化における中心的役割を果たすと考えられている線維芽細胞において、フロントの機能解析及びフロント阻害剤による線維芽細胞の遊走への影響について検討を進めている。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
4: 遅れている
理由
ブレオマイシンを用いたマウス肺線維症モデルを用いて、野生型マウスと比較し、フロント阻害剤による影響を組織学的に評価し、肺内炎症領域におけるマクロファージへの影響および肺の線維化への影響について検討できている状況であり、現時点での研究の進捗状況は、おおむね順調に経過していると考える。
しかし、他に予定・検討していた他の呼吸器疾患モデルでの検討や、誘導型「フロント」欠損マウスでの疾患モデルの検討については、現在進行が遅れている状況である。
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| 今後の研究の推進方策 |
引き続き、現在進行中の呼吸器疾患モデルを用いて、炎症性病態の評価と線維化への影響、およびフロント阻害剤による影響の検討を進め、マクロファージの遊走制御とその機能制御による評価をすすめていく。
更に、現在進めている肺線維症モデルにおいて、気管支肺胞洗浄液における炎症性細胞への影響やサイトカイン・ケモカインの発現、また組織内でのmRNAの発現への影響等も含めて、より詳細に検討することを考えている。また今年度以降はエラスターゼ吸入などにて作成した肺気腫モデルにおいても、フロント分子、ならびにフロント阻害剤の機能解析、細胞内シグナル伝達経路の解析を試みる。より広い呼吸器疾患におけるフロント分子の役割、ならびにフロント阻害薬の効果について検討を更に進めていく方向性を考えている。
また、誘導型「フロント」欠損マウスを用いて、肺線維症モデルや他の呼吸器疾患モデルでの評価を行なう方向性で考えている。
今後も引き続き、難治性重症呼吸器疾患のマウスモデルを用いての病態の評価、また病勢進行の制御を念頭においた研究の推進の方向性を検討している。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
今年度までに予定していた研究の中で、上述の如くおおむね順調に進行している研究もあるが、他に検討を予定していた研究で現在遅れている研究も存在し、研究費を全ての研究に使用できなかった状況であり、次年度使用額が生じている。
次年度には、現在進行している研究の遂行に加え、今年度までに遅れている研究を更に遂行していく必要性があり、その研究遂行に関する物品費や消耗品費（試薬・マウス飼育関連等）として使用し、また研究成果を発表するために、今後の研究費を使用予定である。
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