| 研究課題/領域番号 |
18K08144
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| 研究機関 | 佐賀大学 |
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研究代表者 |
南里 康弘 (宮内康弘) 佐賀大学, 医学部, 助教 (00382218)
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| 研究分担者 |
出原 賢治 佐賀大学, 医学部, 教授 (00270463)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| キーワード | 間質性肺炎 / ペリオスチン / 線維化 / インテグリン |
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| 研究実績の概要 |
間質性肺炎は肺組織での不可逆的な線維化を伴い予後も極めて悪い。また、既存の治療薬 の効果は充分でなく、新しい治療薬の開発が求められている。間質性肺炎の発症機序においてTGF-betaの重要性が知られているが、生体内でのTGF-betaの活性化制御機構は未だ不明である。 線維化の構成成分である細胞外マトリックスタンパク質の一部は、細胞表面上受容体に結合 し細胞機能を調節する、マトリセルラータンパク質と呼ばれている。我々は、マトリセルラータンパク質の一つであるペリオスチンが細胞膜上のインテグリンを介して間質性肺炎における肺線維化において重要な分子であることを明らかにしてきた。しかし、ペリオスチンを介した肺線維化の機序には不明な点が多い。本研究では、ペリオスチンとTGF-betaのクロストークによる新規の肺線維化機序を 明らかとすること、間質性肺炎に対する新たな治療戦略を構築することを目的としている。
肺線維化の発症機序の解明においては、ペリオスチンとTGF-betaのクロストークに関する解析を行う。間質性肺炎に対する治療戦略の構築においては、肺線維症患者におけるペリオスチンアイソフォームの同定とそれに対するペリオスチン阻害剤の効果に関する検討を行う。
本年度は、インテグリンに対する阻害効果が期待される20種類の薬剤の効果の比較検討を行った。まず、ペリオスチン―インテグリン間の結合に対する効果の検討を行った結果、5種の薬剤が有為に抑制することを見出した。
前述の5種の薬剤の１つであるCP4715がペリオスチン―インテグリン間の結合を特異的に阻害する効果を有し、かつ副作用が少ないことが期待されている。その為、CP4715を間質性肺炎のモデルマウスに投与する実験の条件検討を行った。CP4715をマウスの皮内に投与し、持続的な効果を期待できる浸透圧ポンプを用いた解析を試み、疾患の抑制効果を示すデータが幾つか得られている。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
肺線維化の発症機序の解明においては、ペリオスチンとTGF-betaのクロストークに関する解析については、ペリオスチン依存的に誘導される線維化因子を同定し、間質性肺炎に対する治療戦略の構築においては、ペリオスチンーインテグリン間の阻害剤が試験管内および間質性肺炎のモデルマウスにおいて一定の効果が見られている。
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| 今後の研究の推進方策 |
間質性肺炎に対する治療戦略の構築においては、肺線維症患者におけるペリオスチンアイソフォームの同定とペリオスチン依存的線維化因子欠損マウスの解析を進めていく。
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