特発性肺線維症に対する革新的な分子標的治療法の開発

2022 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 18K08145
• 研究機関: 山口大学
• 研究代表者: 角川 智之 山口大学, 医学部, 教授(特命) (90570953)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2024-03-31
• キーワード: HSP47

研究実績の概要

本研究では、HSP47 siRNAはHSP47発現を直接抑制することを通してコラーゲン発現を抑制するのに対し、化合物スクリーニングから見いだされたHSP47 inhibitorはHSP47蛋白発現には直接的な影響は及ぼさない一方、HSP47のシャペロン機能を抑制することによりコラーゲン合成を抑制することが示された。また、HSP47 inhibitorは線維芽細胞の増殖やmigrationを抑制する作用も持つことが示された。これらの結果から、HSP47 inhibitorはIPFの治療薬候補となり得ることが示された(Biochem Biophys Res Commun 2020: 530(3): 561-565）。
近年、癌間質の線維芽細胞が癌の増殖・浸潤に促進的役割を果たしていることが注目されている。そこで、本研究では肺癌切除標本でのHSP47発現を免疫組織学的に検討し、癌間質の線維芽細胞におけるHSP47発現とその後の予後との関連を検討した。多変量解析により、癌間質の線維芽細胞におけるHSP47発現はその後の有意な再発リスク因子であることが明らかとなった(Respir Res 2020: 21(1):234.)。
また、血清HSP47および抗HSP47抗体レベルが潰瘍性大腸炎患者よりもクローン病患者で有意に高いことを示した。さらに、腸管狭窄を伴うクローン病患者では、そうでない患者よりも血清抗HSP47抗体価が有意に高いことが判明した。また、HSP47 inhibitor によるHSP47阻害により、線維芽細胞のコラーゲン産生が有意に抑制されることが確認された。HSP47 inhibitorは、細胞の生存率に影響を与えることなくコラーゲン産生を抑制したことから、線維化予防のための理想的な薬剤となり得るものと考えられた(Sci Rep 2022; 12: 10966.)。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

HSP47 inhibitorはHSP47のシャペロン機能を抑制することでコラーゲン合成を抑制することを証明し、英文論文として結果を報告した（Miyamura T, Sakamoto N, Kakugawa T, et al. Biochem Biophys Res Commun 2020: 530(3): 561-565）。
また、臨床面でも肺癌での癌間質の線維芽細胞におけるHSP47発現はその後の再発リスクとして有意な独立したリスク因子であることを明らかとし、英文論文として報告した(Miyamura T, Sakamoto N, Ishida K, Kakugawa T, et al. Respir Res 2020: 21(1):234.)。
さらに、HSP47はクローン病の疾患活動性と正の相関を示すことを明らかにし、クローン病のバイオマーカーとなりうることを示した。また、HSP47は、クローン病患者の腸管狭窄に対する抗線維化治療法の開発の重要なターゲットとなりうることを示し、英文論文として報告した（Kurumi H, Takata T, Kanda T, Sugihara T, Kakugawa T, et al. Sci Rep 2022; 12: 10966.）。
以上の結果は、順調に研究が進展していることを意味する。

今後の研究の推進方策

HSP47 inhibitorが抗線維化効果を有することが明らかとなった。今後は、肺線維症マウスモデルなどを使って抗線維化効果を検証する予定である。

次年度使用額が生じた理由

本年度の実験内容に変更はなかったが、当初予定していた実験試薬の変更により未使用額が生じた。この未使用額については、令和5年度の実験試薬の購入に充てる。

研究成果

• [雑誌論文] The 1-minute sit-to-stand test to detect desaturation during 6-minute walk test in interstitial lung disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Oishi Keiji、Kakugawa Tomoyuki、et al.
  • 雑誌名: npj Primary Care Respiratory Medicine 巻: 32 ページ: 5-5
  • DOI: 10.1038/s41533-022-00268-w
  • 査読あり
• [雑誌論文] Improved Prognostic Prediction by Combination of Early Initiation of Polymyxin B Hemoperfusion with Modified Gender-Age-Physiology Index in Acute Exacerbation of Idiopathic Pulmonary Fibrosis (2022)
  • 著者名/発表者名: Oishi Keiji、Azuma Arata、Abe Shinji、Murata Yoriyuki、Sakamoto Kenji、Mimura Yusuke、Asami-Noyama Maki、Kakugawa Tomoyuki、Hirano Tsunahiko、Matsunaga Kazuto
  • 雑誌名: Blood Purification 巻: 51 ページ: 485～491
  • DOI: 10.1159/000518705
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antineutrophil cytoplasmic antibody-negative granulomatosis with polyangiitis localized to the lungs (2022)
  • 著者名/発表者名: Ohteru Yuichi、Kakugawa Tomoyuki、et al.
  • 雑誌名: Respiratory Medicine Case Reports 巻: 36 ページ: 101600～101600
  • DOI: 10.1016/j.rmcr.2022.101600
  • 査読あり
• [雑誌論文] Investigating the role of heat shock protein 47 in fibrosis in Crohn’s disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Kurumi Hiroki、Takata Tomoaki、Kanda Tsutomu、Sugihara Takaaki、Kakugawa Tomoyuki、Yokota Shin-ichi、Morisaki Tomohito、Akashi Taro、Isomoto Hajime
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 ページ: 10966-10966
  • DOI: 10.1038/s41598-022-15153-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sequential Biotherapy Targeting IL-5 and IL-4/13 in Patients with Eosinophilic Asthma with Sinusitis and Otitis Media (2022)
  • 著者名/発表者名: Chikumoto Ayumi、Oishi Keiji、Hamada Kazuki、Hirano Tsunahiko、Kakugawa Tomoyuki、Kanesada Keiko、Matsunaga Kazuto
  • 雑誌名: Biomolecules 巻: 12 ページ: 522～522
  • DOI: 10.3390/biom12040522
  • 査読あり
• [雑誌論文] Platypnea-orthodeoxia syndrome in a patient with ongoing COVID-19 (2022)
  • 著者名/発表者名: Asami‐Noyama Maki、Harada Misa、Hisamoto Yukari、Kobayashi Taiga、Oishi Keiji、Edakuni Nobutaka、Hirano Tsunahiko、Kakugawa Tomoyuki、Matsunaga Kazuto
  • 雑誌名: Respirology Case Reports 巻: 10 ページ: e01009-e01009
  • DOI: 10.1002/rcr2.1009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Invasive thymoma extending to the right atrium with superior vena cava syndrome presenting massive intracardiac thrombosis immediately after the start of chemotherapy: an autopsy case report (2022)
  • 著者名/発表者名: Asami-Noyama Maki、Furuya-Kondo Tomoko、Suetake Ryo、Matsuda Kazuki、Oishi Keiji、Yamaji Yoshikazu、Hirano Tsunahiko、Kakugawa Tomoyuki、Itoh Hiroshi、Matsunaga Kazuto
  • 雑誌名: International Cancer Conference Journal 巻: 11 ページ: 158～163
  • DOI: 10.1007/s13691-022-00541-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] False-positive Elevation of Beta-D-glucan and Aspergillus Galactomannan Levels Due to Mendelson's Syndrome after Rice Aspiration (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Tasuku、Oishi Keiji、Suizu Junki、Murakawa Keita、Hisamoto Yukari、Fujii Tetsuya、Harada Misa、Chikumoto Ayumi、Kikuchi Yujiro、Hamada Kazuki、Uehara Sho、Ohata Syuichiro、Murata Yoriyuki、Sakamoto Kenji、Yamaji Yoshikazu、Asami-Noyama Maki、Edakuni Nobutaka、Kakugawa Tomoyuki, et al.
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 61 ページ: 2935～2939
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.8805-21
  • 査読あり