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2018 年度 実施状況報告書

慢性閉塞性肺疾患におけるImmunosenescence(免疫老化)に関する研究

研究課題

研究課題/領域番号 18K08188
研究機関秋田大学

研究代表者

中山 勝敏  秋田大学, 医学系研究科, 教授 (40321989)

研究期間 (年度) 2018-04-01 – 2021-03-31
キーワードCOPD / 細胞老化 / PARK2 / LaminB1 / NCOA4
研究実績の概要

慢性閉塞性肺疾患(COPD)においては、喫煙による傷害ミトコンドリア由来のROSによりDNA損傷がおこり、それを契機とした細胞老化機序が進行している。我々は、COPD、非COPD喫煙者、非喫煙者から末梢血を採取し、細胞老化あるいはフェロトーシスとの関連が考えられる因子に関してELISAによりその血中濃度を測定した。患者数は各19名(52.5±1.98歳、全員男性)、6名(57.3±8.73歳、全員男性)、6名(69.3±7.83歳、全員男性)とし、対象因子としてはPARK2 、LaminB1、NCOA4を検討した。
PARK2はミトコンドリア傷害を制御し、細胞老化予防に働く。COP気道上皮では発現が低下しており、細胞老化を呈している。LaminB1は核膜とクロマチンに結合しDNA複製/修復・転写・細胞分裂に関与している。また細胞老化の深化に重要とされ、COPD気道上皮では発現が低下している。NCOA4 はアダプター蛋白としてフェリチノファジーに働く。COPD病態では、気道上皮細胞においてNCOA4、遊離鉄、過酸化脂質の発現が亢進しており、フェロトーシス関与が報告されている。
結果:PARK2の発現は、COPD、非COPD喫煙者、非喫煙者において、それぞれ106.0±4.6 、106.2±3.4、105.6±5.6 (pg/ml)であり、3者に有意差は認めなかった。LaminB1は、COPDと非喫煙者との比較となったが、1.82±1.1、2.42±4.0 (ng/ml)であり、COPDで低下する傾向はあるも有意差は認められなかった。NCOA4は、COPD、非COPD喫煙者、非喫煙者において、それぞれ5.99±5.1、6.01±3.3、6.06±9.3 (単位ng/ml)であり、3者に有意差を認めなかった。今回の検討は、血清による検討であり、気道上皮細胞での発現の高低にかかわらず、COPDや喫煙によって変化しなかった。血中の細胞成分による評価が重要であり、それにより全身性あるいは免疫系の細胞老化が検討できる。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

研究者は、先年度の途中で新規に設立された秋田大学呼吸器内科に赴任しており、症例検体では、血清によるELISA評価を行った。末梢血細胞自体の老化評価が十分に行えなかった。

今後の研究の推進方策

今回の検討は、血清による検討であり、気道上皮細胞では発現の高低が報告されているにもかかわらず、COPDや喫煙によって変化しなかった。血中の細胞成分による評価が重要であり、それにより全身性あるいは免疫系の細胞老化が検討できる。またそれに応じて、血液中の炎症反応(CRP、IL-8、WBC)や手術検体があれば気道細胞の老化も評価してゆく。それらの相関を見ることにより、気道での細胞老化→全身性炎症→全身性/免疫系の細胞老化の関連が検討できる。さらに症例を前向きにフォローすることで、細胞老化と予後との関係を検討する。

次年度使用額が生じた理由

研究者は、先年度の途中で新規に設立された秋田大学呼吸器内科に赴任しており、臨床教室のセットアップ(診療のシステム新規構築や医局員の勧誘、学生教育システムの新規構築)のために研究のエフォートがやや抑制された面があった。また、本研究のために新たに症例のリクルートを行う必要が生じ、直ぐに高度な実験系を遂行することができなった。
本年度から新たに症例を増やし、検体も充実させ、培養実験や動物実験も展開し、研究費を使用してゆく予定である。

  • 研究成果

    (22件)

すべて 2019 2018 その他

すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (7件) (うち国際共著 1件、 査読あり 6件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (13件) (うち国際学会 4件、 招待講演 2件) 図書 (1件)

  • [国際共同研究] Dep. Pathology, UCSF(米国)

    • 国名
      米国
    • 外国機関名
      Dep. Pathology, UCSF
  • [雑誌論文] Involvement of Lamin B1 Reduction in Accelerated Cellular Senescence during Chronic Obstructive Pulmonary Disease Pathogenesis2019

    • 著者名/発表者名
      Saito N、Araya J、Ito S、Tsubouchi K、Minagawa S、Hara H、Ito A、Nakano T、Hosaka Y、Ichikawa A、Kadota T、Yoshida M、Fujita Y、Utsumi H、Kurita Y、Kobayashi K、Hashimoto M、Wakui H、Numata T、Kaneko Y、Asano H、Odaka M、Ohtsuka T、Morikawa T、Nakayama K、Kuwano K.
    • 雑誌名

      The Journal of Immunology

      巻: 202 ページ: 1428-1440

    • DOI

      10.4049/jimmunol.1801293

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Phase II trial of induction chemotherapy with carboplatin and paclitaxel plus bevacizumab in patients with stage IIIA to IV nonsquamous non-small cell lung cancer2019

    • 著者名/発表者名
      Imai Kazuhiro、Nakagawa Taku、Matsuzaki Ikuo、Orino Kimito、Saito Hajime、Sato Kazuhiro、Sano Masaaki、Nakayama Katsutoshi、Sato Yusuke、Motoyama Satoru、Nomura Kyoko、Shibata Hiroyuki、Minamiya Yoshihiro
    • 雑誌名

      Surgery Today

      巻: - ページ: 1~8

    • DOI

      10.1007/s00595-019-01791-z

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Blepharoptosis Due to Sarcoidosis-Induced Horner Syndrome2019

    • 著者名/発表者名
      Takeda Masahide、Sato Kazuhiro、Sano Masaaki、Sakamoto Sho、Izumiya Yuka、Kumagai Naho、Sudo Kazuhisa、Asano Mariko、Okuda Yuji、Nakayama Katsutoshi
    • 雑誌名

      American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine

      巻: 印刷中 ページ: 印刷中

    • DOI

      10.1164/rccm.201807-1285IM

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Risk factors of postoperative pulmonary complications in patients with asthma and COPD2018

    • 著者名/発表者名
      Numata Takanori、Nakayama Katsutoshi、Fujii Satoko、Yumino Yoko、Saito Nayuta、Yoshida Masahiro、Kurita Yusuke、Kobayashi Kenji、Ito Saburo、Utsumi Hirofumi、Yanagisawa Haruhiko、Hashimoto Mitsuo、Wakui Hiroshi、Minagawa Shunsuke、Ishikawa Takeo、Hara Hiromichi、Araya Jun、Kaneko Yumi、Kuwano Kazuyoshi
    • 雑誌名

      BMC Pulmonary Medicine

      巻: 18 ページ: 1~8

    • DOI

      10.1186/s12890-017-0570-8

    • 査読あり
  • [雑誌論文] PRKN-regulated mitophagy and cellular senescence during COPD pathogenesis2018

    • 著者名/発表者名
      Araya Jun、Nakayama Katsutoshi、et al (26/27).
    • 雑誌名

      Autophagy

      巻: 15 ページ: 510~526

    • DOI

      10.1080/15548627.2018.1532259

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Prevalence of airflow limitation in primary care clinics in Akita prefecture2018

    • 著者名/発表者名
      Sano Masaaki、Shioya Takanobu 、Sato Kazuhiro、Ito Hiroshi、Watanabe Hiroyuki、Nakayama Katsutoshi
    • 雑誌名

      Akita Journal of Medicine

      巻: 45 ページ: 37~44

    • 査読あり
  • [雑誌論文] アジスロマイシンはNADPH Oxidase (NOX) 4の分解亢進を介してTGF-b 誘導性筋繊維芽細胞分化を抑制する2018

    • 著者名/発表者名
      坪内和哉、中山勝敏、他 (14/15).
    • 雑誌名

      分子細胞病

      巻: 22 ページ: 84~87

  • [学会発表] NCOA4依存性フェリチノファジーのCOPD病態への関与2018

    • 著者名/発表者名
      吉田 昌弘、皆川 俊介、荒屋 潤、原 弘道、保坂 悠介、市川 晶博、斉藤 那由多、坪内 和哉、石川 威夫、沼田 尊功、金子 由美、中山 勝敏、桑野 和善
    • 学会等名
      第58回日本呼吸器学会学術講演会
  • [学会発表] Glutathione peroxidase 4(GPx4)による肺線維症病態の制御2018

    • 著者名/発表者名
      坪内 和哉、荒屋 潤、吉田 昌弘、皆川 俊介、原 弘道、中山 勝敏、桑野 和善
    • 学会等名
      第58回日本呼吸器学会学術講演会
  • [学会発表] 放射線照射後肺線維化進展における細胞老化の役割2018

    • 著者名/発表者名
      市川 晶博、原 弘道、荒屋 潤、皆川 俊介、保坂 悠介、斉藤 那由多、吉田 昌弘、坪内 和哉、石川 威夫、沼田 尊功、金子 由美、中山 勝敏、桑野 和善
    • 学会等名
      第58回日本呼吸器学会学術講演会
  • [学会発表] 乾癬に合併する間質性肺炎の検討2018

    • 著者名/発表者名
      川本 浩徳、原 弘道、古部 暖、奥田 慶太郎、内海 裕文、小林 賢司、柳澤 治彦、和久井 大、皆川 俊介、石川 威夫、沼田 尊功、荒屋 潤、金子 由美、中山 勝敏、桑野 和善
    • 学会等名
      第58回日本呼吸器学会学術講演会
  • [学会発表] IPF病態形成におけるRIP3制御性ネクロトーシスの関与2018

    • 著者名/発表者名
      皆川 俊介、吉田 昌弘、荒屋 潤、原 弘道、坪内 和哉、斉藤 那由多、市川 晶博、保坂 悠介、川本 浩徳、内海 裕文、小林 賢司、和久井 大、沼田 尊功、石川 威夫、金子 由美、中山 勝敏、Park Sung Woo、桑野 和善
    • 学会等名
      第58回日本呼吸器学会学術講演会
  • [学会発表] 当院における重症気管支喘息に対するmepolizumab投与例の臨床的検討2018

    • 著者名/発表者名
      沼田 尊功、古部 暖、奥田 慶太郎、川本 浩徳、内海 裕文、小林 賢司、柳澤 治彦、和久井 大、皆川 俊介、石川 威夫、原 弘道、荒屋 潤、金子 由美、中山 勝敏、桑野 和善
    • 学会等名
      第58回日本呼吸器学会学術講演会
  • [学会発表] PARK2依存性マイトファジーによる喫煙刺激誘導性細胞老化の制御2018

    • 著者名/発表者名
      坪内 和哉、荒屋 潤、佐藤 奈穂子、皆川 俊介、原 弘道、中山 勝敏、桑野 和善
    • 学会等名
      第58回日本呼吸器学会学術講演会
  • [学会発表] フレイル高齢者の肺結核とその対応2018

    • 著者名/発表者名
      中山 勝敏
    • 学会等名
      第60回日本老年医学会学術集会
    • 招待講演
  • [学会発表] COPDの診断と治療 (ランチョンセミナー)2018

    • 著者名/発表者名
      中山 勝敏
    • 学会等名
      第29回日本老年医学会東北地方会
    • 招待講演
  • [学会発表] Dysregulated mitochondrial integrity associated with lamin B1 reduction is involved in cellular senescence progression in COPD pathogenesis.2018

    • 著者名/発表者名
      Nayuta Saito, Katsutoshi Nakayama, et al (20/21).
    • 学会等名
      European Respiratory Society International Congress 2018
    • 国際学会
  • [学会発表] Role of chaperone-mediated autophagy in COPD pathogenesis.2018

    • 著者名/発表者名
      Yusuke Hosaka, Jun Araya, Kazuya Tsubouchi, Shunsuke Minagawa, Hiromichi Hara, Akihiro Ichikawa, Nayuta Saito, Tsukasa Kadota, Masahiro Yoshida, Takeo Ichikawa, Takanori Numata, Yumi Kaneko, Katsutoshi Nakayama, Kazuyoshi Kuwano.
    • 学会等名
      European Respiratory Society International Congress 2018
    • 国際学会
  • [学会発表] Involvement of NCOA4-mediated ferritinophagy in cigarette smoke-induced ferroptosis in COPD pathogenesis2018

    • 著者名/発表者名
      Masahiro Yoshida, Shunsuke Minagawa, Jun Araya, Hiromichi Hara, Yusuke Hosaka, Akihiro Ichikawa, Nayuta Saito, Kazuya Tsubouchi, Takanori Numata, Yumi Kaneko, Katsutoshi Nakayama, Kazuyoshi Kuwano.
    • 学会等名
      European Respiratory Society International Congress 2018
    • 国際学会
  • [学会発表] Involvement of GPx4-regulated lipid peroxidation in IPF pathogenesis.2018

    • 著者名/発表者名
      Kazuya Tsubouchi, Jun Araya, Shunsuke Minagawa, Hiromichi Hara, Yusuke Hosaka, Akihiro Ichikawa, Nayuta Saito, Masahiro Yoshida, Takeo Ishikawa, Takanori Numata, Yumi Kaneko, Katsutoshi Nakayama, Kazuyoshi Kuwano
    • 学会等名
      European Respiratory Society International Congress 2018
    • 国際学会
  • [図書] COPD〈慢性閉塞性肺疾患〉診断と治療のためのガイドライン 第5版2018

    • 著者名/発表者名
      日本呼吸器学会COPDガイドライン第5版作成委員会 (編集)
    • 総ページ数
      169
    • 出版者
      メディカルレビュー社
    • ISBN
      978-4-7792-2074-6

URL: 

公開日: 2019-12-27  

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