慢性閉塞性肺疾患におけるImmunosenescence（免疫老化）に関する研究

2019 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 18K08188
• 研究機関: 秋田大学
• 研究代表者: 中山 勝敏 秋田大学, 医学系研究科, 教授 (40321989)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 細胞老化 / i-ULCs / 線維化 / 間質性肺炎 / 肺機能

研究実績の概要

本研究は、呼吸器疾患における組織細胞/免疫細胞の、喫煙等による細胞老化機序の重要性を検討する。COPDと同様、喫煙歴が関与し細胞老化を呈する疾患として間質性肺炎(IP)が挙げられる。IPでの細胞老化は肺線維化を引き起こし、拘束性換気障害に至る。我々は、肺線維化の定量化ツールとして肺エコーの有用性を報告してきた。IP患者では、体表肺エコー検査により、胸膜から肺実質に伸びる線状アーチファクトUltrasound Lung Comets (i-ULCs)が検出される。患者背部12ヶ所からi-ULCs総数を測定することで、i-ULCs数とCTスコア、肺機能、労作時SpO2低下との相関を報告した(J UltrasoundMed 2018)。今回さらに前向きに患者をフォローし、i-ULCs総数と疾患進行(肺機能の低下)の関係を多変量解析を用いて検討した。
IP患者34各(64.5±14.0歳、男/女=13/21)に対し、エントリー時におけるi-ULCs総数、肺機能(％VC、％DLCO)、線維化マーカ(KL-6)、免疫細胞(WBC)を検討した。疾患進行の指標は有意な肺機能低下(VCの10%以上の低下)とし、各パラメータの疾患進行に対する寄与度をロジスティック解析により検討した。
結果：34名中、肺機能低下群は13名(66.4±13.9歳、男/女=9/4)であった。肺機能低下に対するリスクを年齢(>60歳)、性別(男)、肺機能(エントリー時％VC<70%、同％DLCO<50％)、KL-6(>1000)、WBC(>7000)、およびiULC総数(>40)に関するロジステッィク解析により検討した。その結果、iULC>40であることがオッズ比23.3(95%CI= 1.4-403.6)、P= 0.03で有意に肺機能低下のリスクとなることが示された。他のパラメータは有意とならなかった。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

前回は、細胞老化の指標として生化学的マーカを検討したが、有意な差は認められなかった。そこで今回は、肺における老化の結果として肺線維化に注目し、新たに生理的な指標としてiULCs総数を検討した。疾患も線維化を評価し安く、細胞老化と強く関連する間質性肺炎を対象とした。このため新たなセットアップの必要性もあり、やや遅れがでた。

今後の研究の推進方策

前回は、COPDの細胞老化の指標として生化学的マーカを検討したが、有意な差は認められなかった。
今回、肺における老化の結果として肺線維化に注目し、新たに生理的な指標としてiULCs総数を検討した。疾患も線維化を評価し安く、細胞老化と強く関連する間質性肺炎を対象とした。肺の線維化の評価としてCTは有用であるが、被爆と費用の面から頻回の検査は難しく、簡便ではない。エコーによるiULCs総数の有用性の検討は重要と考える。その結果、iULCs総数は有意に肺機能低下(細胞老化進行の結果)と関連を示し、iULCs総数>40の場合にはオッズ比23.3で肺機能低下のリスクを示した(P= 0.03)。今後は、COPDにおけるより免疫系を対象とした細胞老化を検討する。

次年度使用額が生じた理由

昨年は所属施設移動に伴い次年度使用が生じた。本年は予定通り費用を使用したが、前年の未使用額程度が残った。本年度から新たに症例を増やし、検体も充実させ、培養実験や動物実験も展開し、残存分も含めて研究費を使用してゆく予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Unusual morphologies of blood eosinophils in GM-CSF-producing lung cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Izumiya Y、Okuda Y、Ueki S、Takeda M、Sato K、Nakayama K
  • 雑誌名: QJM: An International Journal of Medicine 巻: 114 ページ: 42～44
  • DOI: 10.1093/qjmed/hcaa144
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phase II trial of induction chemotherapy with carboplatin and paclitaxel plus bevacizumab in patients with stage IIIA to IV nonsquamous non-small cell lung cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Imai K, Nakagawa T, Matsuzaki I, Orino K, Saito H, Sato K, Sano M, Nakayama K, Sato Y, Motoyama S, Nomura K, Shibata H, Minamiya Y.
  • 雑誌名: Surg Today. 巻: 49 ページ: 678-685
  • DOI: 10.1007/s00595-019-01791-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Blepharoptosis due to Sarcoidosis-induced Horner Syndrome (2019)
  • 著者名/発表者名: Takeda Masahide、Sato Kazuhiro、Sano Masaaki、Sakamoto Sho、Izumiya Yuka、Kumagai Naho、Sudo Kazuhisa、Asano Mariko、Okuda Yuji、Nakayama Katsutoshi
  • 雑誌名: American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 巻: 200 ページ: 101-102
  • DOI: 10.1164/rccm.201807-1285IM
  • 査読あり
• [雑誌論文] An autopsy case of anaplastic lymphoma kinase-positive lung cancer exacerbated in a short period of time: a case report (2019)
  • 著者名/発表者名: Takeda Masahide、Sato Kazuhiro、Sakamoto Sho、Suzuki Maya、Izumiya Yuka、Kumagai Naho、Sudo Kazuhisa、Okuda Yuji、Asano Mariko、Sano Masaaki、Omori Yasufumi、Nakayama Katsutoshi
  • 雑誌名: Journal of Medical Case Reports 巻: 13 ページ: 118
  • DOI: 10.1186/s13256-019-2054-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pleural Fluid Eosinophilia: a Possible Adverse Event of Interrleukin-17 Inhibition (2019)
  • 著者名/発表者名: Hayashi W、Osada S、Toyoshima A、Yamada K、Sudo K、Nakayama K、Manabe M
  • 雑誌名: Acta Dermato Venereologica 巻: 99 ページ: 1174-1175
  • DOI: 10.2340/00015555-3311
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficacy of mepolizumab for patients with severe asthma and eosinophilic chronic rhinosinusitis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Numata T, Nakayama K, Utsumi H, Kobayashi K, Yanagisawa H, Hashimoto M, Minagawa S, Ishikawa T, Hara H, Araya J, Kuwano K.
  • 雑誌名: BMC Pulm Med. 巻: 19 ページ: 176
  • DOI: 10.1186/s12890-019-0952-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Involvement of GPx4-Regulated Lipid Peroxidation in Idiopathic Pulmonary Fibrosis Pathogenesis (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsubouchi K、Araya J、Yoshida M、Sakamoto T、Koumura T、Minagawa S、Hara H、Hosaka Y、Ichikawa A、Saito N、Kadota T、Kurita Y、Kobayashi K、Ito S、Fujita Y、Utsumi H、Hashimoto M、Wakui H、Numata T、Kaneko Y、Mori S、Asano Hi、Matsudaira H、Ohtsuka T、Nakayama K、Nakanishi Y、Imai H、Kuwano K
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 巻: 203 ページ: 2076-2087
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1801232
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of cigarette smoke-induced epithelial cell ferroptosis in COPD pathogenesis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshida M, Minagawa S, Araya J, Sakamoto T, Hara H, Tsubouchi K, Hosaka Y, Ichikawa A, Saito N, Kadota T, Sato N, Kurita Y, Kobayashi K, Ito S, Utsumi H, Wakui H, Numata T, Kaneko Y, Mori S, Asano H, Yamashita M, Odaka M, Morikawa T, Nakayama K, Iwamoto T, Imai H, Kuwano K.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 10 ページ: 3145
  • DOI: 10.1038/s41467-019-10991-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PRKN-regulated mitophagy and cellular senescence during COPD pathogenesis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Araya J, Tsubouchi K, Sato N, Ito S, Minagawa S, Hara H, Hosaka Y, Ichikawa A, Saito N, Kadota T, Yoshida M, Fujita Y, Utsumi H, Kobayashi K, Yanagisawa H, Hashimoto M, Wakui H, Ishikawa T, Numata T, Kaneko Y, Asano H, Yamashita M, Odaka M, Morikawa T, Nishimura SL, Nakayama K, Kuwano K.
  • 雑誌名: Autophagy. 巻: 15 ページ: 510-526
  • DOI: 10.1080/15548627.2018.1532259
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Involvement of Lamin B1 Reduction in Accelerated Cellular Senescence during Chronic Obstructive Pulmonary Disease Pathogenesis (2019)
  • 著者名/発表者名: Saito N、Araya J、Ito S、Tsubouchi K、Minagawa S、Hara H、Ito A、Nakano T、Hosaka Y、Ichikawa A、Kadota T、Yoshida M、Fujita Y、Utsumi H、Kurita Y、Kobayashi K、Hashimoto M、Wakui H、Numata T、Kaneko Y、Asano H、Odaka M、Ohtsuka T、Morikawa T、Nakayama K、Kuwano K.
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 巻: 202 ページ: 1428-1440
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1801293
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] gefitinibの薬物動態と血中濃度の変動に関する検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 中山 勝敏、坂本 祥、佐藤 一洋、奥田 佑道、浅野 真理子、板倉 有紀、大田 秀隆、横田 隼人、赤嶺 由美子、三浦 昌朋.
  • 学会等名: 第61回 日本老年医学会 学術集会
• [学会発表] COPD・喘息における術後肺合併症のリスク因子の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 中山 勝敏、沼田 尊功、浅野 真理子、奥田 佑道、荒屋 潤、板倉 有紀、大田 秀隆、桑野 和善.
  • 学会等名: 第61回 日本老年医学会 学術集会
• [学会発表] マクロライド新作用は新たなる治療戦略になるか？ (2019)
  • 著者名/発表者名: 中山 勝敏
  • 学会等名: 第59回 日本呼吸器学会学術講演会
  • 招待講演
• [学会発表] 気道上皮上皮細胞からのサイトカイン産生、粘液産生におけるPhosphoinositide 3-kinase gammaの関わり (2019)
  • 著者名/発表者名: 竹田正秀、佐藤一洋、植木重治、丹典子、泉谷有可、熊谷奈保、坂本祥、須藤和久、長谷川幸保、浅野真理子、奥田佑道、佐野正明、中山勝敏.
  • 学会等名: 第59回 日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] in vitroにおけるシャルコー・ライデン結晶の形成機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 竹田 正秀、植木 重治、福地 峰世、宮部 結、面川 歩、嵯峨 知生、守時 由起、佐藤 一洋、佐野 正明、中山 勝敏、廣川 誠.
  • 学会等名: 3.第68 回 日本アレルギー学会学術大会
• [図書] フレイル対策シリーズ3．呼吸器系と健康長寿・フレイル対策．PART1 呼吸器系と加齢変化．２ 高齢期に注意したい呼吸器障害 (2020)
  • 著者名/発表者名: 中山 勝敏
  • 総ページ数: 136
  • 出版者: 先端医学社
  • ISBN: 978-4-86550-451-4
• [図書] 呼吸器疾患 診断治療アプローチ．COPD (慢性閉塞性肺疾患)．3章 合併症と併存症．２ 肺合併症．３）間質性肺炎/気腫合併肺線維症（CPFE） (2019)
  • 著者名/発表者名: 中山 勝敏
  • 総ページ数: 360
  • 出版者: 中山書店
  • ISBN: 978-4-521-74529-9