| 研究課題/領域番号 |
18K08210
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| 研究機関 | 岡山大学 |
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研究代表者 |
田邊 克幸 岡山大学, 大学病院, 助教 (40534805)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| キーワード | 慢性腎臓病 / 蛋白尿 / 腎線維化 / Vasohibin |
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| 研究実績の概要 |
本研究では、蛋白尿と腎線維化の動物モデル及び培養細胞系を使用して、その病態に対するVasohibin-2優位のVasohibin-1/2不均衡の役割を検討している。
昨年度、尿蛋白を伴う糸球体病変の発生におけるVasohibinの役割を検討する中で、蛋白尿に対する障壁として重要な糸球体ポドサイトにおいて微小管を構成するαチューブリンが高度に脱チロシン化されており、Vasohibin-1及びVasohibin-2のノックアウトマウスを用いた解析から、ポドサイトのαチューブリン脱チロシン化にはVasohibin-1が重要であることが示唆された。このため、本年度は野生型及びVasohibin-1-/-マウスを用いて、高脂肪食負荷による蛋白尿の発生へのVasohibin-1及び脱チロシン化αチューブリンの役割を検討した。高脂肪食単独では尿蛋白の発生は軽度であったが、高脂肪食負荷による尿蛋白の増加の程度は、野生型マウスよりもVasohibin-1-/-マウスで大きかった。
また、本年度は腎線維化におけるVasohibin-2の治療標的としての可能性を検討するために、野生型マウス及びVasohibin-2-/-を用いて片側尿管結紮モデルを作成し、腎線維化の程度の比較を行った。Vasohibin-2-/-マウスでは野生型マウスと比較してMasson-trichrome染色による腎間質の線維化面積の評価により線維化が増悪する傾向が認められた。これはVasohibin-2-/-での腎間質へのマクロファージ浸潤の増加に起因する可能性が示唆されたが、本動物モデルは急性に線維化をきたすモデルであり、Vasohibin-2の治療標的としての意義を示すにはより緩徐に進行する線維化モデルでの評価が必要と考えられた。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
蛋白尿を伴う糸球体疾患の進行の新たな機序としてポドサイトにおけるVasohibin-1による微小管αチューブリンの脱チロシン化が重要である可能性を示すことができた。肥満関連腎症のモデルともいえる高脂肪食負荷マウスでモルで、その可能性が示唆されたが、より多くの蛋白尿を発生する糖尿病性腎症モデルやアドリアマイシン腎症モデルでの検討と、Vasohibin-2による腎臓内の微小管αチューブリン脱チロシン化への影響の検討も必要であると考える。また、Vasohibin-2が腎線維化の過程に関与することが認められたが、Vasohibin-2は急性と慢性の病態で作用が異なる可能性があり、多様な腎線維化モデルで検討を行う必要があることが示唆された。
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| 今後の研究の推進方策 |
今後はVasohibin-1及びVasohibin-2ノックアウトマウスを用い、より多くの蛋白尿を発生する糖尿病性腎症モデル及びより緩徐な腎線維化の進行を示す葉酸腎症モデルでを作成し、治療標的としての意義を評価する。また、Vasohibin-2を標的とした慢性腎臓病の治療効果を検討するために、現在、Vasohibin-2のペプチドワクチンを野生型マウスでの糖尿病性腎症モデル接種し、マウスにより自己産生された抗Vasohibin-2抗体の治療効果の検討に取り組んでおり、この治療が糖尿病性腎症や腎線維化の病態の改善につながるかを検討中である。更に、in vitro実験として培養ポドサイトや線維芽細胞を用いて、Vasohibin-1及びVasohibin-2の発現変化がαチューブリンの脱チロシン化と細胞機能の変化に及ぼす影響について検討する。
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