| 研究実績の概要 |
Hypertension-related, calcium-regulated gene(HCaRG/COMMD5)は、障害により脱分化した尿細管上皮細胞の再分化を促し、尿細管の修復を促進し、虚血再還流障害後の腎機能低下を速やかに回復させる遺伝子である。また、HCaRGは、細胞膜受容体のリサイクリングをコントロールし、腎癌細胞の増殖を抑制し、癌幹細胞性を低下させることが分かってきた(論文投稿中)。本研究では、過度な障害で尿細管上皮の脱落が起き、HCaRGの発現が低下するために、尿細管の恒常性が維持できず、腎臓病が発症・進展するのではないかと仮説を立てた。そこで、急性腎障害(AKI)に対するHCaRGの腎保護作用を検討するために、近位尿細管特異的HCaRG高発現マウスを用いて薬剤性AKIモデルを作製し、実験を行った。HCaRG高発現マウスでは、薬剤投与後の腎機能障害や組織障害、尿細管上皮細胞のミトコンドリア障害やアポトーシスが、野生型マウスに比べ軽減していた。また、細胞間構造の構成タンパクであるE-cadherinの分解も抑制されていた。HCaRGの腎保護メカニズムとして、① HCaRGが、E-cadherinを介して、尿細管上皮細胞間の接着を増強することで、尿細管上皮バリアを強固にし、腎臓を保護している可能性と、② 尿細管上皮細胞がストレスを受けると、ミトコンドリア障害が惹起され、オートファジー・リソソーム分解経路がうっ滞し、リポフスチン顆粒が蓄積するために腎障害が進行すると考えられが、HCaRGは、尿細管上皮細胞のミトコンドリアが受ける酸化ストレスを尿細管上皮バリアを強固にすることで軽減し、オートファジーフラックスを回復することで、速やかに損傷ミトコンドリアを除去し、腎臓を保護している可能性が考えられ、今後、AKIの新たな予防法の開発に寄与できるのではないかと期待された。
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