炎症性腎疾患における腎外・細胞内からの好中球制御

2018 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 18K08232
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 西 裕志 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (90784174)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 好中球 / 腎臓 / 炎症

研究実績の概要

近年，好中球の活性化における PI3Kβ (Kulkami, et al: Sci Signaling 2011)，Btk (Volmering, et al: Immunity 2016), Abl (Nishi et al: J Clin Invest 2017) 等の関与が明らかになり炎症性疾患に対する分子標的薬の利用が進む中で，炎症性腎疾患における骨髄球の作用に着目し骨髄球活性化に関与するリン酸化酵素の発見を目指した．とくに RNA 結合ドメインとリン酸化酵素活性ドメインの両方を持つ一部のリン酸化酵素がマウス骨髄好中球やヒト培養好中球に発現すること，ウイルスに感染された単球・マクロファージなどの抗原提示細胞で活性化されるのみならず，白血球遊走化因子の刺激によって自己リン酸化されることを明らかにした．さらに，リン酸化酵素が好中球の血管内皮接着や血管外遊走に対して促進的に作用することを見出した．
一方，腎臓の炎症における好中球の挙動には血行動態，ホルモン，液性因子，神経活性など種々の刺激・制御系が影響を与えると考えられる．国内外の施設のご協力を得て共同研究を推進しながら，上記を媒介する分子のリガンド・受容体それぞれの欠損マウス及び野生型マウスに好中球が主体となる腎炎モデルを導入し，好中球の血管内接着，血管外浸潤や腎障害の評価項目となるアルブミン尿や病理組織像を観察している．また，上記制御系の影響は全身に及ぶことから，腎臓以外にも有意な炎症性変化をきたしうる組織・臓器に応じた評価項目を設定して表現型のアセスメントを行っている．

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

細胞内シグナルの影響については阻害作用をもつ低分子化合物および shRNA ウイルスベクターを用いた培養細胞実験や動物実験によって，とくに RNA 依存性リン酸化酵素の好中球における発現や細胞活性化における機能の解析を進めた．これらの実験成果の一部は学会・研究会発表を重ねて，関係研究者からのさらなる情報を収集して研究を展開している．
一方，腎臓外からのシグナルが好中球に与える影響についても，複数の腎炎モデルを導入しながら組織障害を評価しており，これにこれまでの培養細胞実験の結果を加えて投稿準備を進めている．

今後の研究の推進方策

引き続き，当初の計画していた方向で研究を推進していく．
細胞内シグナルの影響については好中球における RNA 依存性リン酸化酵素の上流・下流のシグナル解析と，遊走を促進する際に介在する細胞骨格分子への影響を解析する．また，好中球を主体とする炎症モデルでの低分子化合物の薬理作用も評価する．
一方，腎臓外からのシグナルが好中球に与える影響については，複数の腎炎モデルを導入しながら組織障害を評価しており，これにこれまでの培養細胞実験の結果を加えて投稿準備を進めている．

研究成果

• [雑誌論文] Neutrophils in lupus nephritis (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishi Hiroshi、Mayadas Tanya N.
  • 雑誌名: Current Opinion in Rheumatology 巻: 31 ページ: 193～200
  • DOI: 10.1097/BOR.0000000000000577
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Regional variance in patterns of prescriptions for chronic kidney disease in Japan (2019)
  • 著者名/発表者名: Inoue Reiko、Nishi Hiroshi、Tanaka Tetsuhiro、Nangaku Masaomi
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Nephrology 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1007/s10157-019-01720-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tocilizumab for focal segmental glomerulosclerosis secondary to multicentric Castleman’s disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Ebisawa Kazutoshi、Masamoto Yosuke、Tokushige Junji、Nishi Hiroshi、Honda Kenjiro、Hinata Munetoshi、Toyama Kazuhiro、Nangaku Masaomi、Kurokawa Mineo
  • 雑誌名: Annals of Hematology 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1007/s00277-019-03616-y
  • 査読あり
• [学会発表] Mitochondrial DNA leakage causes inflammation via the cGAS-STING axis in cisplatin-mediated tubular damage. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Maekawa, Tzu-Ming jao, Reiko Inoue, Hiroshi Nishi, Tsuyoshi Inoue, Masaomi Nangaku, Reiko Inagi
  • 学会等名: American Society of Nephrology
  • 国際学会
• [学会発表] Neutrophil interferon-induced, double-stranded RNA-activated protein kinase (EIF2AK2) promotes vascular adhesion and transmigration in non-viral inflammatory disease. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Nishi, Reiko Inoue, Mizuko Osaka, Tsuyoshi Inoue, Masayuki Yoshida, Masaomi Nangaku
  • 学会等名: Keystone Symposia
  • 国際学会
• [学会発表] PHD inhibitor and hypoxia influence on skeletal muscle glucose metabolism. (2019)
  • 著者名/発表者名: Koji Takemura, Hiroshi Nishi, Takaaki Higashihara, Masaomi Nangaku
  • 学会等名: CKD Frontiers Meeting
• [学会発表] メルドニウム及びHIF刺激薬が骨格筋に与える代謝変化． (2019)
  • 著者名/発表者名: 西裕志，東原崇明，竹村浩至，南学正臣
  • 学会等名: 腎と脂質研究会
• [学会発表] FcγRIIA-driven glomerular neutrophil accumulation and proliferative glomerulonephritis are averted with inhibiton of neutrophil Bcr-Abl kinases. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Nishi, Kazuhiro Furuhashi, Xavier Cullere, Gurpanna Saggu, Mark Miller, Yunfeng Chen, Florencia Rosetti, Samantha Hamilton, Lihua Yang, Spencer Pittman, Jiexi Liao, Jan Herter, Jeffrey Berry, Cheng Zhu, George C. Tsokos, Tanya Mayadas
  • 学会等名: 日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] Neutrophil interferon-induced, double-stranded RNA-activated protein kinase regulates stimulation-induced migration and production of reactive oxygen species. (2018)
  • 著者名/発表者名: Reiko Inoue, Hiroshi Nishi, Masaomi Nangaku
  • 学会等名: 日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] 白血球を介した腎の毛細血管における炎症制御． (2018)
  • 著者名/発表者名: 西裕志
  • 学会等名: Renal Pathology Seminar For Young Nephrologists
  • 招待講演
• [学会発表] Adverse health effect and repositioning of doping-agents (2018)
  • 著者名/発表者名: 西裕志
  • 学会等名: 一般社団法人日本アンチ・ドーピング研究コンソーシアム第2回シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] PHD阻害薬が骨格筋の形質や代謝に与える影響の検討． (2018)
  • 著者名/発表者名: 竹村浩至，東原崇明，西裕志，南学正臣
  • 学会等名: 腎不全研究会
• [図書] 透析患者の検査値の読み方 改訂第4版 (2018)
  • 著者名/発表者名: 西裕志，井上玲子
  • 総ページ数: 3
  • 出版者: 日本メディカルセンター
• [図書] Medical Practice (2018)
  • 著者名/発表者名: 坂下碧，西裕志
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 文光堂