| 研究実績の概要 |
本研究では、主に遺伝子改変マウスならびに薬剤を用いた動物実験により、難治性腎症の病態形成におけるケトン体の重要性、血中ケトン体濃度維持を標的とした新規腎症治療の可能性を探索することを研究全体の目的としている。
本年度行った実験の背景と結果を以下に示す。糖尿病性腎臓病において、蛋白尿を有さない早期腎機能低下に対する治療法の開発が望まれている。近年、SGLT2阻害薬による腎保護効果に、血中ケトン体上昇に伴う組織内エネルギー代謝の改善が寄与している可能性が示唆されているが、その詳細は不明である。本研究では、動脈硬化のモデルマウスであるApoE欠損マウスに高脂肪食負荷を加えた肥満２型糖尿病モデル (HFD-ApoE-KO)を作成し、肝臓でβ-ヒドロキシ酪酸に変換されるケトン体前駆物質である1,3-ブタンジオール（1,3-BD）の経口投与による腎保護効果を検証した。通常食飼育の野生型マウスに比し、HFD-ApoE-KOマウスは、尿中アルブミン排泄増加を伴わない血清シスタチンCの上昇を認めた。またHFD-ApoE-KOマウスでは、腎組織内ATP含量の低下、腎間質でのF4/80陽性細胞数とフィブロネクチン沈着の増加が確認された。一方、経口1,3-BD投与により血中ケトン体濃度は有意に上昇し、HFD-ApoE-KOマウスの腎病変は全て改善した。
本研究により、ケトン体による腎へのエネルギー供給が、糖尿病に伴う動脈硬化に起因した早期腎機能低下に対する治療戦略となる可能性が示された。
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