ケトン体代謝に着目した糖尿病性腎症の病態解明ならびに新規治療戦略の探索

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18K08241
• 研究機関: 滋賀医科大学
• 研究代表者: 久米 真司 滋賀医科大学, 医学部, 助教 (00452235)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 糖尿病性腎臓病 / mTORC1 / ケトン体

研究実績の概要

糖尿病性腎臓病(DKD)において、SGLT2阻害薬が蛋白尿を伴わない腎機能悪化を抑制しうること、同薬剤の臓器保護におけるケトン体の関与が示されているがその関連性は明らかでない。腎近位尿細管のATP産生は脂肪酸酸化に依存するが、この脂肪酸酸化の低下を介した腎エネルギー代謝不全が腎障害進展に関わることが報告されている。そこで本研究では、ATP源であるケトン体の供給による腎エネルギー代謝の是正が、SGLT2阻害薬による腎保護に関与するとの仮説を立て以下の検討を行った。野生型マウスおよび高脂肪食負荷ApoE欠損マウスの近位尿細管細胞を単離し、ATP産生における脂肪酸、ケトン体への依存性を検証した結果、正常尿細管では脂肪酸由来ATP産生が、高脂肪食負荷ApoE欠損マウス由来尿細管では脂肪酸酸化の低下、ケトン体由来ATP合成の亢進が確認された。高脂肪食負荷ApoE欠損マウスに対し、ケトン体前駆物質1,3-BDあるいはSGLT2阻害薬を投与したところ、血中ケトン体濃度の上昇を伴い腎障害が改善した。一方、Hmgcs2とApoEのダブルノックアウトマウスではSGLT2阻害薬による腎保護効果が消失した。また高脂肪食負荷ApoE欠損マウスにおけるmTORC1の活性亢進が腎脂肪酸酸化不全をもたらし、ケトン体はmTORC1抑制を介した脂肪酸酸化の回復をもたらした。近位尿細管細胞特異的mTORC1過剰活性化マウスでは腎局所の脂肪酸酸化低下を伴う腎障害と死亡率の悪化を認め、1,3-BDまたはSGLT2阻害薬投与によるケトン体供給により有意に改善した。DKDの近位尿細管ではATP産生が脂肪酸依存性からケトン体依存性に変化し、ケトン体による腎への直接的なエネルギー供給およびmTORC1活性抑制による脂肪酸酸化の回復が、SGLT2阻害薬による腎保護に寄与することが明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] Roles of mTOR in Diabetic Kidney Disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Yasuda-Yamahara M, Kume S, Maegawa H.
  • 雑誌名: Antioxidants 巻: 10 ページ: 321
  • DOI: 10.3390/antiox10020321
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] SGLT2 Inhibition Mediates Protection from Diabetic Kidney Disease by Promoting Ketone Body-Induced mTORC1 Inhibition (2020)
  • 著者名/発表者名: Tomita I, Kume S, Sugahara S, Osawa N, Yamahara K, Yasuda-Yamahara M, Takeda N, Chin-Kanasaki M, Kaneko T, Mayoux E, Mark M, Yanagita M, Ogita H, Araki SI, Maegawa H.
  • 雑誌名: Cell Metabolism 巻: 32 ページ: 404
  • DOI: 10.1016/j.cmet.2020.06.020.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lipotoxicity, Nutrient-Sensing Signals, and Autophagy in Diabetic Nephropathy (2020)
  • 著者名/発表者名: Kume S
  • 雑誌名: JMA Journal 巻: 3 ページ: 87
  • DOI: 10.31662/jmaj.2020-0005.
  • 査読あり
• [学会発表] 肥満と腎臓病 病態へのアプローチ (2021)
  • 著者名/発表者名: 久米真司
  • 学会等名: 第41回日本肥満学会
• [学会発表] Renal Energy Metabolism, an Emerging Therapeutic Target to Combat Diabetic Kidney Disease (2020)
  • 著者名/発表者名: Shinji Kume
  • 学会等名: The 18th Asian Pacific Congress of Nephrology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ケトン体代謝から見たSGLT2阻害薬の臓器保護効果 (2020)
  • 著者名/発表者名: 久米真司
  • 学会等名: 第85回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] 腎臓が制御する健康寿命のメカニズム (2020)
  • 著者名/発表者名: 久米真司
  • 学会等名: 第54回糖尿病学の進歩
• [学会発表] 糖尿病性腎臓病と栄養応答シグナル変異 (2020)
  • 著者名/発表者名: 久米真司
  • 学会等名: 第35回日本糖尿病合併症学
• [学会発表] Ketone body metabolism in DKD and SGLT2 inhibitor-mediated organ protection (2020)
  • 著者名/発表者名: 久米真司
  • 学会等名: 第63回日本糖尿病学会年次学術集会
• [備考] 滋賀医科大学プレスリリース
  • URL: https://www.shiga-med.ac.jp/sites/default/files/2020-07/release_ketone.pdf