常染色体優性間質性腎疾患（ADTKD）のゲノム診療体制の基盤構築

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18K08243
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 森貞 直哉 神戸大学, 医学研究科, 客員准教授 (00389446)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 常染色体優性間質性腎疾患 / 嚢胞性腎疾患 / 慢性腎疾患 / 次世代シークエンサー

研究実績の概要

2020年度は常染色体優性間質性腎疾患（ADTKD）が疑われた16家系について、次世代シークエンサー（NGS）を用いた包括的腎疾患関連遺伝子解析を施行した。遺伝学的に診断できたのは6家系（37.5%）で、HNF1B（2家系2例）、MUC1（1家系2例）、REN、SEC61A1, PKD1（各1例）であった。MUC1、HNF1B、REN、SEC61A1はいずれも既知のADTKD関連遺伝子である。SEC61A1症例はこれまでに国内で確認されていないため慎重に評価する必要があるが、臨床像からは病因である可能性が高いと考えている。MUC1に異常によるADTKDは、MUC1遺伝子内のくり返し配列（VNTR）への1塩基挿入が発症原因であり、そのため従来のshort read型NGSでは遺伝子変異は同定できないとされていた。われわれはNGSを用いた包括的遺伝性腎疾患解析で既に２例のMUC1症例を同定しており、今回さらに1家系2例の診断を確定できたことで、従来型NGSでもADTKD-MUC1をスクリーニングできることが確実であることを示すことができた。本研究を通じてすべてのADTKD遺伝子異常を確認できたことから、わが国でのADTKD遺伝学的診断体制を確立することができた。
本研究期間（2018-2020年）に39家系のADTKD疑い症例の遺伝子解析を施行し、16家系で原因遺伝子が同定できた（診断率41.0%）。その間にBICC1やPKD1変異例がADTKDと同様の臨床像を呈しうることも示すことができた。また本研究機関中にADTKDに加えCAKUTやネフロン癆症例など合計で276家系の解析を施行し、132家系で診断を確定した（診断率47.8%）。包括的な慢性腎疾患（CKD）・嚢胞性腎疾患の遺伝子解析体制を構築することができたと考えた。

研究成果

• [雑誌論文] Autosomal Dominant Tubulointerstitial Kidney Disease HNF1B With Maturity-Onset Diabetes of the Young: A Case Report With Kidney Biopsy (2021)
  • 著者名/発表者名: Oba Yuki、Sawa Naoki、Mizuno Hiroki、Hoshino Junichi、Kinowaki Keiichi、Ohashi Kenichi、Morisada Naoya、Iijima Kazumoto、Yamaguchi Yutaka、Ubara Yoshifumi
  • 雑誌名: Kidney Medicine 巻: 3 ページ: 278～281
  • DOI: 10.1016/j.xkme.2020.10.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Infantile spasms and early-onset progressive polycystic renal lesions associated with TSC2/PKD1 contiguous gene deletion syndrome (2021)
  • 著者名/発表者名: Matsubara Yoshie、Akamine Satoshi、Chong Pin Fee、Kawakami Saori、Maehara Kenji、Kaku Yoshitsugu、Kurokawa Mari、Morisada Naoya、Iijima Kazumoto、Kira Ryutaro
  • 雑誌名: Seizure 巻: 86 ページ: 82～84
  • DOI: 10.1016/j.seizure.2021.01.016
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bardet-Biedl Syndrome Caused by Skipping of <i>SCLT1</i> Complicated by Microvesicular Steatohepatitis (2020)
  • 著者名/発表者名: Horiuchi Kentaro、Kogiso Tomomi、Sagawa Takaomi、Ito Taito、Taniai Makiko、Miura Kenichiro、Hattori Motoshi、Morisada Naoya、Hashimoto Etsuko、Tokushige Katsutoshi
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 59 ページ: 2719～2724
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.5045-20
  • 査読あり
• [雑誌論文] A woman with a dual genetic diagnosis of autosomal dominant tubulointerstitial kidney disease and KBG syndrome (2020)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Yu、Morisada Naoya、Suzuki Tomohiro、Ohashi Yoshitaka、Ye Ming Juan、Nozu Kandai、Tsuruta Satoru、Iijima Kazumoto
  • 雑誌名: CEN Case Reports 巻: 10 ページ: 184～188
  • DOI: 10.1007/s13730-020-00543-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genotype-phenotype correlations influence the response to angiotensin-targeting drugs in Japanese patients with male X-linked Alport syndrome (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamamura Tomohiko、Horinouchi Tomoko、Nagano China、Omori Takashi、Sakakibara Nana、Aoto Yuya、Ishiko Shinya、Nakanishi Koichi、Shima Yuko、Nagase Hiroaki、Takeda Hiroki、Rossanti Rini、Ye Ming Juan、Nozu Yoshimi、Ishimori Shingo、Ninchoji Takeshi、Kaito Hiroshi、Morisada Naoya、Iijima Kazumoto、Nozu Kandai
  • 雑誌名: Kidney International 巻: 98 ページ: 1605～1614
  • DOI: 10.1016/j.kint.2020.06.038
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparison of clinical and genetic characteristics between Dent disease 1 and Dent disease 2 (2020)
  • 著者名/発表者名: Sakakibara Nana、Nagano China、Ishiko Shinya、Horinouchi Tomoko、Yamamura Tomohiko、Minamikawa Shogo、Shima Yuko、Nakanishi Koichi、Ishimori Shingo、Morisada Naoya、Iijima Kazumoto、Nozu Kandai
  • 雑誌名: Pediatric Nephrology 巻: 35 ページ: 2319～2326
  • DOI: 10.1007/s00467-020-04701-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] A case with somatic and germline mosaicism in COL4A5 detected by multiplex ligation-dependent probe amplification in X-linked Alport syndrome (2020)
  • 著者名/発表者名: Aoto Yuya、Kise Tomoo、Nakanishi Koichi、Nagano China、Horinouchi Tomoko、Yamamura Tomohiko、Ishiko Shinya、Sakakibara Nana、Shima Yuko、Morisada Naoya、Iijima Kazumoto、Nozu Kandai
  • 雑誌名: CEN Case Reports 巻: 9 ページ: 431～436
  • DOI: 10.1007/s13730-020-00503-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Poststreptococcal acute glomerulonephritis can be a risk factor for accelerating kidney dysfunction in Alport syndrome: a case experience (2020)
  • 著者名/発表者名: Araki Yoshinori、Kawaguchi Azusa、Sakakibara Nana、Nagaoka Yoshinobu、Yamamura Tomohiko、Horinouchi Tomoko、Nagano China、Morisada Naoya、Iijima Kazumoto、Nozu Kandai
  • 雑誌名: CEN Case Reports 巻: 9 ページ: 418～422
  • DOI: 10.1007/s13730-020-00498-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pathogenic evaluation of synonymous COL4A5 variants in X‐linked Alport syndrome using a minigene assay (2020)
  • 著者名/発表者名: Horinouchi Tomoko、Yamamura Tomohiko、Minamikawa Shogo、Nagano China、Sakakibara Nana、Nakanishi Koichi、Shima Yuko、Morisada Naoya、Ishiko Shinya、Aoto Yuya、Nagase Hiroaki、Takeda Hiroki、Rossanti Rini、Ishimori Shingo、Kaito Hiroshi、Matsuo Masafumi、Iijima Kazumoto、Nozu Kandai
  • 雑誌名: Molecular Genetics & Genomic Medicine 巻: 8 ページ: e1342
  • DOI: 10.1002/mgg3.1342
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of an exon skipping therapy for X-linked Alport syndrome with truncating variants in COL4A5 (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamamura Tomohiko、Horinouchi Tomoko、Adachi Tomomi、Kanda Shoichiro、Morisada Naoya、Rossanti Rini、Ye Ming Juan、Nozu Yoshimi、Matsuo Masafumi、Kai Hirofumi、Iijima Kazumoto、Nozu Kandai
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 11 ページ: 2777
  • DOI: 10.1038/s41467-020-16605-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bardet?Biedl syndrome in two unrelated patients with identical compound heterozygous SCLT1 mutations (2020)
  • 著者名/発表者名: Morisada Naoya、Hamada Riku、Miura Kenichiro、Ye Ming Juan、Nozu Kandai、Hattori Motoshi、Iijima Kazumoto
  • 雑誌名: CEN Case Reports 巻: 9 ページ: 260～265
  • DOI: 10.1007/s13730-020-00472-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Medullary Cystic Kidney Disease and Focal Segmental Glomerulosclerosis Caused by a Compound Heterozygous Mutation in <i>TTC21B</i> (2020)
  • 著者名/発表者名: Hibino Satoshi、Morisada Naoya、Takeda Asami、Tanaka Kazuki、Nozu Kandai、Yamakawa Satoshi、Iijima Kazumoto、Fujita Naoya
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 59 ページ: 1735～1738
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.4266-19
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical and genetic variability of PAX2-related disorder in the Japanese population (2020)
  • 著者名/発表者名: Rossanti Rini、Morisada Naoya、Nozu Kandai、Kamei Koichi、Horinouchi Tomoko、Yamamura Tomohiko、Minamikawa Shogo、Fujimura Junya、Nagano China、Sakakibara Nana、Ninchoji Takeshi、Kaito Hiroshi、Ito Shuichi、Tanaka Ryojiro、Iijima Kazumoto
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 65 ページ: 541～549
  • DOI: 10.1038/s10038-020-0741-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular mechanisms determining severity in patients with Pierson syndrome (2020)
  • 著者名/発表者名: Minamikawa Shogo、Miwa Saori、Inagaki Tetsuji、Nishiyama Kei、Kaito Hiroshi、Ninchoji Takeshi、Yamamura Tomohiko、Nagano China、Sakakibara Nana、Ishimori Shingo、Hara Shigeo、Nagata Michio、Shima Yuko、Nakanishi Koichi、Nagase Hiroaki、Takeda Hiroki、Morisada Naoya、Iijima Kazumoto、Nozu Kandai
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 65 ページ: 355～362
  • DOI: 10.1038/s10038-019-0715-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expanding the phenotype of Bardet?Biedl syndrome: Newly diagnosed sibling cases (2020)
  • 著者名/発表者名: Aizawa Tomomi、Morisada Naoya、Nozu Kandai、Tandai Satoru、Tanaka Hiroshi
  • 雑誌名: Pediatrics International 巻: 62 ページ: 101～103
  • DOI: 10.1111/ped.14066
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inherited salt‐losing tubulopathy: An old condition but a new category of tubulopathy (2020)
  • 著者名/発表者名: Nozu Kandai、Yamamura Tomohiko、Horinouchi Tomoko、Nagano China、Sakakibara Nana、Ishikura Kenji、Hamada Riku、Morisada Naoya、Iijima Kazumoto
  • 雑誌名: Pediatrics International 巻: 62 ページ: 428～437
  • DOI: 10.1111/ped.14089
  • 査読あり
• [学会発表] 千葉市3歳児検尿・腎エコー有所見者より発見された慢性腎臓病(CKD)と腎機能予後について (2021)
  • 著者名/発表者名: 松村千恵子, 菅谷雅人, 升田真依, 小林雅代, 鵜野裕一, 金本勝義, 久野正貴, 松野大輔, 本間澄恵, 大嶋寛子, 福田亜純, 岡田絵里, 森貞直哉, 野津寛大, 末廣真美子, 山口淳．
  • 学会等名: 第55回日本小児腎臓病学会
• [学会発表] 小児腎領域の希少・難治性疾患の発見時期および契機に関する全国調査研究 (2021)
  • 著者名/発表者名: 濱田陸, 濱崎祐子, 上村治, 服部元史, 中西浩一, 丸山彰一, 伊藤秀一, 森貞直哉, 野津寛大, 張田豊, 原田涼子, 金子徹治, 本田雅敬, 石倉健司
  • 学会等名: 第55回日本小児腎臓病学会
• [学会発表] BOR症候群との鑑別に苦慮したTownes-Brocks症候群 (2021)
  • 著者名/発表者名: 内田奈生, 菊池敦生, 高橋俊成, 松木琢磨, 菅原典子, 熊谷直憲, 藤原幾磨, 森貞直哉, 野津寛大, 飯島一誠, 呉繁夫
  • 学会等名: 第55回日本小児腎臓病学会
• [学会発表] 常染色体優性間質性腎疾患(ADTKD)の原因遺伝子と臨床像 ネフロン癆との比較 (2021)
  • 著者名/発表者名: 森貞直哉, 岡田絵里, 今澤俊之, 野津寛大, 飯島一誠．
  • 学会等名: 第55回日本小児腎臓病学会
• [学会発表] 妊娠中期に一過性羊水過少を呈したPAX2変異症例 (2021)
  • 著者名/発表者名: 梶保祐子, 神田祥一郎, 張田豊, 森貞直哉, 野津寛大, 飯島一誠, 岡明
  • 学会等名: 第55回日本小児腎臓病学会
• [学会発表] 出生時より腎嚢胞を認め遺伝子診断を行い10歳で末期腎不全となった常染色体優性多発性嚢胞腎(ADPKD)の女児 (2021)
  • 著者名/発表者名: 荒木義則, 河口亜津彩, 森貞直哉, 野津寛大, 飯島一誠
  • 学会等名: 第55回日本小児腎臓病学会
• [学会発表] CEP104複合ヘテロ接合性バリアントによるJoubert症候群関連疾患の1例 (2020)
  • 著者名/発表者名: 田中悠、森貞直哉、小林由典、鶴田悟、野津寛大、飯島一誠
  • 学会等名: 第65回日本人類遺伝学会
• [学会発表] SALL1変異例の遺伝型と臨床像の検討. (2020)
  • 著者名/発表者名: 森貞直哉，野津寛大，飯島一誠
  • 学会等名: 第65回日本人類遺伝学会
• [学会発表] 小児腎疾患の遺伝カウンセリング (2020)
  • 著者名/発表者名: 森貞直哉
  • 学会等名: 第63回日本腎臓学会
• [学会発表] わが国における常染色体劣性多発性嚢胞腎(ARPKD)の遺伝型と臨床像 (2020)
  • 著者名/発表者名: 森貞直哉、野津寛大、中西浩一, 飯島一誠
  • 学会等名: 第123回日本小児科学会学術集会
• [図書] 遺伝性甲状腺疾患のすべて (2021)
  • 著者名/発表者名: 深田修司（共著 森貞直哉）
  • 総ページ数: 408
  • 出版者: 日本医事新報社
  • ISBN: 978-4-7849-5985-3