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2018 年度 実施状況報告書

IgA腎症における糖鎖異常IgA産生形質細胞の分化とホーミングメカニズムの解明

研究課題

研究課題/領域番号 18K08252
研究機関順天堂大学

研究代表者

鈴木 仁  順天堂大学, 医学部, 准教授 (10468572)

研究期間 (年度) 2018-04-01 – 2021-03-31
キーワードIgA腎症 / APRIL / TLR / 粘膜免疫 / 免疫複合体
研究実績の概要

IgA腎症の病態に粘膜免疫応答異常の関与が考えられているが、本邦では扁桃摘出の有効性から、扁桃を主体とする上気道粘膜粘膜(NALT)免疫応答異常が考えられている。一方で、欧州では腸管選択的ステロイドの有効性から、腸管粘膜(GALT)の関連も注目される。本研究では、糖鎖異常IgA産生における責任粘膜組織を解明するため、IgA腎症発症、非発症ddYマウスの血清、脾細胞、NALT、GALT、骨髄細胞を用いて、IgA、糖鎖異常IgA、免疫複合体産生量の比較検討を行った。続いて、IgA腎症発症ddYマウスを無菌化飼育し、specific pathogen free(SPF)へ環境移行、あるいは、NALT/GALTの独立した粘膜刺激を加えることで、IgA腎症における粘膜免疫応答異常を解析した。
IgA腎症発症ddYマウスと、非発症ddYマウスより、NALT、GALT、末梢血、脾臓、骨髄を用いてB細胞分画を抽出し、培養した後に培養上清中の糖鎖異常IgAおよびIgA-IgG免疫複合体の産生量を解析したところ、IgA腎症発症ddYマウスで明らかに産生が亢進していることが判明した。しかし、GALTにおいては両群間で有意差を認めなかった。
次に、IgA腎症発症マウスを無菌化するとIgAの産生が劇的に改善され、糸球体IgAとC3の沈着が大幅に改善した。SPFへ環境移行するとIgA腎症の再構成が認められた。そこで、無菌化したddYマウスにTLR9のligandであるCpG-ODNを鼻腔感作群と、便移植群にわけて、IgA腎症の再構成が可能か否か、また糖鎖異常IgAおよびIgA-IgG免疫複合体の産生量を解析したところ、NALTの刺激群で糖鎖異常IgAおよびIgA-IgG免疫複合体の産生亢進およびIgA腎症の再構成がみられた

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

IgA腎症自然発症gddYマウスと、非発症ddYマウスより、NALT、GALT、末梢血、脾臓、骨髄よりB細胞分画を抽出し、培養した後に培養上清中の糖鎖異常IgAおよびIgA-IgG免疫複合体の産生量を解析することで、腎炎惹起性IgA抗体産生に関与する粘膜組織の同定が終了した。また、ddYマウスを無菌化することでの解析を急ぎ、粘膜免疫応答が必要であることが明確に示されたことは、今後の研究推進にとって非常に意義が高い。
しかし、形質芽球/形質細胞の局在や、ホーミングレセプターの詳細な解析は完了できず、現在研究を進めている。

今後の研究の推進方策

今年度はマウスの無菌化を依頼するうえで、予想以上に解析が進捗した一方で、当初は今年度の研究計画であった形質芽球/形質細胞の局在や、ホーミングレセプターの詳細な解析は完了することができなかった。来年度、この点に重きをおいて、研究推進する。

次年度使用額が生じた理由

ホーミングレセプターについては、α4β1、α4β7の陽性比率を末梢血とNALT、GALT、脾臓、骨髄間で解析する予定であったが、今年度中の解析が時間的に不可能であったため、来年度に予算を計上した。

  • 研究成果

    (17件)

すべて 2018 その他

すべて 国際共同研究 (2件) 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 5件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (10件) (うち国際学会 5件、 招待講演 2件)

  • [国際共同研究] University of Alabama at Birmingham/Columbia university(米国)

    • 国名
      米国
    • 外国機関名
      University of Alabama at Birmingham/Columbia university
  • [国際共同研究] Leicester university(英国)

    • 国名
      英国
    • 外国機関名
      Leicester university
  • [雑誌論文] Murine model of human IgA nephropathy2018

    • 著者名/発表者名
      Suzuki H, Suzuki Y
    • 雑誌名

      Seminar in Nephrol

      巻: 38 ページ: 513-520

    • DOI

      10.1016/j.semnephrol.2018.05.021

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Biomarkers for IgA nephropathy on the basis of multi-hit pathogenesis2018

    • 著者名/発表者名
      Suzuki H
    • 雑誌名

      Clin Exp Nephrol

      巻: 23 ページ: 26-31

    • DOI

      10.1007/s10157-018-1582-2

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] An update of pathogenesis and treatment of major chronic kidney diseases.2018

    • 著者名/発表者名
      Gohda T, Suzuki H, Hidaka T, Ueda S, Suzuki Y
    • 雑誌名

      Juntendo Medical Journal

      巻: 64 ページ: 227-234

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Post-transplant immunoglobulin A deposition and nephropathy in allografts2018

    • 著者名/発表者名
      Sofue T, Suzuki H, Ueda N, Kushida Y, Minamino T
    • 雑誌名

      Nephrology

      巻: 23 ページ: 4-9

    • DOI

      10.1111/nep.13281

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Galactose-deficient IgA1 specific antibody recognizes GalNAc modified unique epitope on hinge region of IgA12018

    • 著者名/発表者名
      Yamazaki K, Suzuki H, Yasutake J, Yamazaki Y, Suzuki Y
    • 雑誌名

      Monoclon Antib Immunodiagn Immunother

      巻: 37 ページ: 252-256

    • DOI

      10.1089/mab.2018.0041

    • 査読あり
  • [学会発表] TLR9活性化によるIL-6およびAPRILを介した糖鎖異常IgAおよび免疫複合体形成機序の解明2018

    • 著者名/発表者名
      牧田侑子、鈴木 仁、狩野俊樹、高畑暁子、Bruce Julian、Jan Novak、鈴木祐介
    • 学会等名
      第61回日本腎臓学会学術総会
  • [学会発表] IgA腎症における粘膜免疫応答異常2018

    • 著者名/発表者名
      狩野俊樹、鈴木 仁、牧田侑子、鈴木祐介
    • 学会等名
      第61回日本腎臓学会学術総会
  • [学会発表] IgA腎症の病因としての消化管関連リンパ組織の可能性2018

    • 著者名/発表者名
      鈴木祐介、狩野俊樹、鈴木 仁
    • 学会等名
      第61回日本腎臓学会学術総会
  • [学会発表] Can biomarkers help in the diagnosis and management of IgAN?2018

    • 著者名/発表者名
      Hitoshi Suzuki
    • 学会等名
      15th International Symposium on IgA Nephropathy
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 新規分子標的薬の可能性2018

    • 著者名/発表者名
      鈴木 仁
    • 学会等名
      第61回日本腎臓学会学術総会
    • 招待講演
  • [学会発表] TLR9 activation is involved in aberrantly glycosylated IgA glycosylation via APRIL- and IL-6-mediated pathways in IgA nephropathy2018

    • 著者名/発表者名
      Makita Y, Suzuki H, Kano T, Takahata A, Julian BA, Novak J, Suzuki Y
    • 学会等名
      51th American Society of Nephrology Meeting
    • 国際学会
  • [学会発表] GWAS-follow-up study identified abnormal LIF signaling network involving STAT1 and Src family protein-tyrosine kinases in IgA1-secreting cells from patients with IgA nephropathy2018

    • 著者名/発表者名
      Yamada K, Huang ZQ, Raska M, Reily C, Anderson JC, Suzuki H, Kiryluk K, Gharavi AG, Julian BA, Willey CD, Novak J
    • 学会等名
      51th American Society of Nephrology Meeting
    • 国際学会
  • [学会発表] Engineered immune complexes containing galactose-deficient IgA1 and IgG autoantibody, a renewable resource in IgA nephropathy research2018

    • 著者名/発表者名
      Huang ZQ, Zhang XW, Anderson JC, Hall S, Brown R, Suzuki H, Julian BA, Willey CD, Novak J
    • 学会等名
      51th American Society of Nephrology Meeting
    • 国際学会
  • [学会発表] A pre-clinical evaluation of an APRIL targeting antibody strategy in grouped ddY mice and non-human primates and correlation to pathogenic and immune related mechanisms2018

    • 著者名/発表者名
      Myette JR, Kano T, Suzuki H, Sloan SE, Suzuki Y, Pereira BJG
    • 学会等名
      15th International Symposium on IgA Nephropathy
    • 国際学会
  • [学会発表] Urinary Galactose-deficient IgA1 represent a disease-specific marker of IgA nephropathy2018

    • 著者名/発表者名
      Suzuki H, Kano T, Makita Y, Fukao Y, Nogi C, Suzuki Y
    • 学会等名
      51th American Society of Nephrology Meeting

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公開日: 2019-12-27  

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