| 研究課題/領域番号 |
18K08253
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| 研究機関 | 昭和大学 |
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研究代表者 |
溝渕 正英 昭和大学, 医学部, 講師 (90465203)
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| 研究分担者 |
緒方 浩顕 昭和大学, 医学部, 准教授 (30296959)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| キーワード | 血管石灰化 / 内皮細胞 / ビタミンD |
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| 研究実績の概要 |
近年のCKD患者におけるビタミンD製剤の抗動脈硬化作用の機序として、内膜保護の可能性が指摘されている背景を踏まえ、本年度はまず、血管中膜石灰化の内膜の役割の検討を行った。血管内皮細胞を高CaおよびP濃度のミネラルストレス培地にて培養すると、内皮細胞の血管透過性が約200%に亢進した。これらの細胞からtotal RNAを抽出し、内皮細胞マーカーのCD31やVE-Cadherin、ZO-1の遺伝子発現を検討したところ、発現が低下していた。さらに部分腎摘出腎障害ラットと正常ラットの大動脈リング組織を用いて、内皮細胞と同様にミネラルストレス培地にて培養した。Ca測定キットによりリング組織内のCa含量を測定したところ、ミネラルストレスによりリング組織内Ca含量が上昇していた。石灰化はアリザリン染色によって大動脈中膜の部位にみられた。大動脈リング組織内においても内皮細胞マーカ－の遺伝子発現が低下する傾向がみられた。これらの所見は腎障害ラットの大動脈リングでより顕著にみられた。
以上より、ミネラルストレスによる動脈中膜の石灰化には内皮細胞の障害、透過性亢進が関与していることが示唆された。今後は、ビタミンD製剤の内皮細胞保護作用に焦点を当て研究を進めていく予定である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
臨床研究で示唆されている、ビタミンD製剤の血管内膜保護作用の検証の第一段階として、内皮細胞と中膜石灰化の関連性の存在を観察できた。今後はビタミンD製剤による介入を進めていく。
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| 今後の研究の推進方策 |
複数のビタミンD製剤を用いて、血管内膜を介した中膜の石灰化病変進展について、まずはin vitroおよびex vivo実験により、ビタミンD製剤の内膜保護作用の有無について検討する。内膜へのストレスは腎不全環境を想定して、1）高CaおよびPによるミネラル、2)炎症惹起物質（リポポリサッカライド）、3)尿毒症物質（インドキシル硫酸）などによるストレスを計画している。併せて、動物実験に備え、血管平滑筋細胞特異的ビタミンD受容体欠損マウスの作製を進めている。
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