単糖代謝阻害剤を標的とした嚢胞性腎疾患群の病態機序解明と薬効の検証

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18K08257
• 研究機関: 藤田医科大学
• 研究代表者: 中嶋 和紀 藤田医科大学, 共同利用研究設備サポートセンター, 講師 (10442998)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 嚢胞性腎疾患 / 糖鎖修飾 / 糖ヌクレオチド / グライコミクス / 細胞増殖

研究実績の概要

本研究は「糖鎖修飾」に着目して嚢胞性腎疾患群の病態機序を明らかにすることが目的である。特に、①糖脂質代謝や②糖タンパク糖鎖修飾に焦点をあて、それらの生合成や細胞内シグナルを阻害する③単糖代謝阻害剤を探索、その効果とメカニズムを明らかにする。
本年度は、①と②の阻害剤である2-デオキシグルコース(2DG)、Genz123346、マンノースおよびその誘導体が、糖鎖変化をもたらすメカニズムについて検討した。特に、単糖の活性型フォームである糖ヌクレオチドに着目した。例えば、ADPKDに対する病態進行抑制において、2DGは解糖系への阻害作用が主要なメカニズムとして考えらてきたが、我々の研究では、2DGから代謝される希少糖ヌクレオチド（GDP-2DG-マンノース）の実在を証明した。さらに、2DGから代謝されたGDP-2DG-マンノースは、アスパラギン結合型糖鎖の分解を誘導し、細胞外小胞の分泌を抑制する機能性分子であった。
一方、マンノースには抗腫瘍効果があり、抗がん剤の化学療法の効果を高めることが知られている。昨年度の研究において、マンノースの細胞膜透過性を高めたペンタアセチルマンノースが嚢胞腎細胞株の増殖を抑えた。上記と同様に、希少糖ヌクレオチドを探索したところ、UDP-マンノースが存在することを明らかにした。さらに本年度は、これらの希少糖ヌクレオチドを高精度に測定するためにプロトコル論文を発信し、技術が普及するように啓蒙した。
以上、本研究をつうじて、単糖代謝阻害剤の薬効機序に希少糖ヌクレオチドを介する新たなメカニズムが関与する可能性を明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Protocol for analyzing the biosynthesis and degradation of N-glycan precursors in mammalian cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Harada Y, Nakajima K, Li S, Suzuki T, Taniguchi N.
  • 雑誌名: STAR Protoc. 巻: 2 ページ: 100316
  • DOI: 10.1016/j.xpro.2021.100316
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Rab11-mediated post-Golgi transport of the sialyltransferase ST3GAL4 suggests a new mechanism for regulating glycosylation (2021)
  • 著者名/発表者名: Kitano M, Kizuka Y, Sobajima T, Nakano M, Nakajima K, Misaki R, Itoyama S, Harada Y, Harada A, Miyoshi E, Taniguchi N.
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 296 ページ: 100354
  • DOI: 10.1016/j.jbc.2021.100354.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Glycometabolic Regulation of the Biogenesis of Small Extracellular Vesicles. (2020)
  • 著者名/発表者名: Harada Y, Nakajima K, Suzuki T, Fukushige T, Kondo K, Seino J, Ohkawa Y, Suzuki T, Inoue H, Kanekura T, Dohmae N, Taniguchi N, Maruyama I.
  • 雑誌名: Cell Rep . 巻: 33(2) ページ: 108261
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2020.108261.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mass spectrometry for the identification and analysis of highly complex glycosylation of therapeutic or pathogenic proteins (2020)
  • 著者名/発表者名: Ohyama Y, Nakajima K, Renfrow MB, Novak J, Takahashi K.
  • 雑誌名: Expert Rev Proteomics . 巻: 17(4) ページ: 275-296
  • DOI: 10.1080/14789450.2020.1769479.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Neuroprotection by Neurotropin through Crosstalk of Neurotrophic and Innate Immune Receptors in PC12 Cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Fukuda Y, Nakajima K, Mutoh T.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci . 巻: 21(18) ページ: 6456
  • DOI: 10.3390/ijms21186456.
  • 査読あり / オープンアクセス