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2019 年度 実施状況報告書

多面的アプローチによる外胚葉形成不全症の発症機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 18K08269
研究機関山口大学

研究代表者

下村 裕  山口大学, 大学院医学系研究科, 教授 (70397107)

研究期間 (年度) 2018-04-01 – 2021-03-31
キーワードEDAR / EDARADD / dominant-negative効果
研究実績の概要

近年、外胚葉形成不全症の疾患原因遺伝子が数多く同定されたが、原因遺伝子の機能、遺伝子間の機能的関連性や変異が発現・ 機能に及ぼす影響については未解明な部分が多く、また、原因遺伝子が未知の疾患も残されている。本研究では、低汗性外胚葉形成不全症とその類縁疾患を主な対象とし、それらの原因遺伝子がコードする蛋白についてさまざまな発現・機能解析をin vitroレベルで施行することで上記の謎をできる限り明らかにすることを目的とする。本研究を通じ、複雑な外胚葉形成不全症の発症機構についての貴重な新知見が得られるとともに、ヒトにおける外胚葉の発生・分化機構の解明や治療薬の開発に向けた新たな標的分子の同定などにも貢献できる可能性がある。2019年度には、2018年度の研究で得られた成果を英文誌と学会で報告した。さらに、低汗性外胚葉形成不全症の発症要因であるEDAR遺伝子の4種類の劣性変異および複数のEDARADD遺伝子変異(優性変異3種類と劣性変異1種類)について、培養細胞を用いて詳細な解析を行った。その結果、EDAR遺伝子変異は全て機能喪失型であることが証明されたが、変異間で機能低下の程度に大きな差異があり、それが臨床症状の重症度に関係している可能性が示唆された。また、EDARADD遺伝子変異については、優性遺伝型の変異型蛋白が野生型蛋白に対してdominant-negative効果を示す具体的な機序の解明につながるデータが徐々に出始めている。解析したすべての変異型EDARADDはEDARとの結合能を維持しているが、優性遺伝型のEDARADDは野生型EDARADDがEDARと結合することを阻害している可能性が極めて高いと思われる。一方、劣性遺伝型のEDARADDは野生型EDARADDの機能に影響しないとみられるが、引き続き慎重な検討を要する。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

低汗性外胚葉形成不全症の2つの原因遺伝子(EDAR, EDARADD)について、変異が発現・機能に及ぼす影響をかなり解明することができた。変異間での機能低下の程度の違いや蛋白間の相互作用についても新規性の高い知見が得られている。さらに、得られた研究成果について論文および学会で順次発表している。
以上より、本研究はおおむね順調に進展していると考える。

今後の研究の推進方策

2019年度に引き続きEDARADD遺伝子変異の解析を進め、変異による低汗性外胚葉形成不全症の発症機構をさらに明らかにする。また、WNT10AやTP63などの他の外胚葉形成不全症の原因遺伝子についても解析を行う。年度内に、得られた研究成果を英文誌と学会で報告する予定である。

  • 研究成果

    (6件)

すべて 2019

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 1件) 学会発表 (4件) (うち招待講演 3件)

  • [雑誌論文] Functional studies for a dominant mutation in the EDAR gene responsible for hypohidrotic ectodermal dysplasia2019

    • 著者名/発表者名
      Okita Tomoko、Asano Nobuyuki、Yasuno Shuichiro、Shimomura Yutaka
    • 雑誌名

      The Journal of Dermatology

      巻: 46 ページ: 710~715

    • DOI

      10.1111/1346-8138.14983

    • 査読あり
  • [雑誌論文] 免疫異常を呈する遺伝性毛髪疾患2019

    • 著者名/発表者名
      下村 裕
    • 雑誌名

      日本皮膚免疫アレルギー学会雑誌

      巻: 2 ページ: 252~256

  • [学会発表] Scalp lesions of congenital hair diseases2019

    • 著者名/発表者名
      Yutaka Shimomura
    • 学会等名
      World Congress for Hair Research 2019 (Barcelona, Spain)
  • [学会発表] 発汗異常を伴う遺伝性疾患2019

    • 著者名/発表者名
      下村 裕
    • 学会等名
      第27回日本発汗学会
    • 招待講演
  • [学会発表] Genetic Skin Diseases2019

    • 著者名/発表者名
      Yutaka Shimomura
    • 学会等名
      14th Annual Congress of Dermatology (Beirut, Lebanon)
    • 招待講演
  • [学会発表] 遺伝性毛髪疾患のアップデート2019

    • 著者名/発表者名
      下村 裕
    • 学会等名
      第152回日本皮膚科学会徳島地方会
    • 招待講演

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公開日: 2021-01-27  

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