IL-36受容体拮抗因子欠損症の革新的治療法開発に向けた病態解明

2018 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 18K08281
• 研究機関: 藤田医科大学
• 研究代表者: 杉浦 一充 藤田医科大学, 医学部, 教授 (70335032)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 膿疱性乾癬 / 接触皮膚炎 / 皮膚潰瘍 / IL-36受容体拮抗因子 / TLR-4 / 好中球細胞外トラップ

研究実績の概要

IL-36受容体拮抗因子(Ra)欠損マウスの背部にTLR-7とTLR-8のリガンドであるイミキモドを塗布することにより、膿疱性乾癬モデルマウスを作製した。そのモデルマウスに対して、好中球細胞外トラップ形成に重要な働きをする酵素であるPADI4の阻害薬で治療をしたところ、このモデルの皮膚症状が改善することを皮膚所見と病理組織学的所見で確認をした。別の実験として、IL-36Ra欠損マウスの耳にジニトロフルオロベンゼンによる接触皮膚炎を引き起こしたところ、野生型と比較して、耳の肥厚、病理所見で炎症細胞の浸潤が亢進することを観察した。とくに好中球が増加していることが分かった。さらに IL-1β、IL-4、IL-6、IL-10、IFNγ、 IL-17A TNF-α、CXCL1、CCL4、IL-36α、 IL-36β、 IL-36γ、IL-23p19、 EBI3について計測をした。この接触皮膚炎増悪モデルに対して、TLR-4阻害薬であるTAK-242で治療実験をしたところ、接触皮膚炎は治癒されることを皮膚所見と病理所見で確認をした。また別の実験としてIL-36Ra欠損マウスの背部にパンチバイオプシーによる皮膚潰瘍を引き起こしたこところ、野生型と比較して、潰瘍治癒が遷延することを観察した。病理組織学的所見で、皮膚潰瘍部により好中球の浸潤がみられることが分かった。この潰瘍遷延化モデルに対て、TAK-242で治療をしたところ、治癒することができた。
以上のように、IL-36Ra欠損マウスを用いて、膿疱性乾癬モデルマウス、接触皮膚炎増悪モデル、皮膚潰瘍遷延モデルの3つの病態について解析をおこない、成果を得た。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

3年計画の初年度として、順調に研究が進んでいる。

今後の研究の推進方策

イミキモド誘導による膿疱性乾癬モデルに対してPADI4阻害薬が効果があるメカニズムについて、詳細に解析をする。潰瘍遷延化モデルの病態解析をする。またTAK-242が効果を示したメカニズムについても解析をする。

次年度使用額が生じた理由

今年度は研究室にあった試薬と飼料と使い捨てプラスチック実験器具等を使用したため、予測したよりも物品費を使用せずに研究を進めることができた。しかし、その試薬と飼料と使い捨てプラスチック実験器具等はほぼ使い果たしてしまった。膿疱性乾癬モデルマウス、接触皮膚炎増悪モデル、皮膚潰瘍遷延モデルの3つのモデルを用いた実験をさらに進めていくために、試薬と飼料とプラスチック実験器具等が必要になるため、その費用に前年度分と今年度分の費用を当てる予定である。

研究成果

• [雑誌論文] The lipoxygenase-hepoxilin pathway is activated in cutaneous plaque lesions of psoriasis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Takeichi T, Kinoshita F, Tanaka H, Fujita S, Kobayashi Y, Nakatochi M, Sugiura K, Akiyama M.
  • 雑誌名: J Cutan Immunol Allergy 巻: - ページ: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] Generalized Pustular Psoriasis from heterozygous IL36RN mutation developed after liver surgery. (2019)
  • 著者名/発表者名: Fukushima H, Iwata Y, Numata, Saito K, Watanabe S, Kobayashi T, Sugiura K.
  • 雑誌名: J Deramtol 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1111/1346-8138.14828.
  • 査読あり
• [雑誌論文] An effective and promising treatment with adalimumab for impetigo herpetiformis with postpartum flare-up. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamashita T, Hamada T, Maruta Y, Kajita A, Hirai Y, Morizane S, Watanabe S, Sugiura K, Iwatsuki K.
  • 雑誌名: Int J Dermatol 巻: 58 ページ: 350-353.
  • DOI: 10.1111/ijd.14141.
  • 査読あり
• [雑誌論文] CXCL12 regulates differentiation of human immature melanocyte precursors as well as their migration. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamada T, Hasegawa S, Hasebe Y, Kawagishi-Hotta M, Arima M, Iwata Y, Kobayashi T, Numata S, Yamamoto N, Nakata S, Sugiura K, Akamatsu H.
  • 雑誌名: Arch Dermatol Res 巻: 311 ページ: 55-62.
  • DOI: 10.1007/s00403-018-1880-2.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gastrointestinal bleeding with severe mucosal involvement in a patient with generalized pustular psoriasis without IL36RN mutation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Komatsuda S, Kamata M, Chijiwa C, Namiki K, Fukaya S, Hayashi K, Fukuyasu A, Tanaka T, Ishikawa T, Ohnishi T, Abe K, Yamamoto T, Aozasa N, Sugiura K, Tada Y.
  • 雑誌名: J Dermatol 巻: 46 ページ: 73-75.
  • DOI: 10.1111/1346-8138.14711.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Extracellular proteoglycan decorin maintains human hair follicle stem cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyachi K, Yamada T, Hotta M, HasebeY, Date Y, Hasegawa S, Arima M, Iwata Y, Kobayashi T, Numata S, Yamamoto N, Nakata S, Sugiura K, Akamatsu H.
  • 雑誌名: J Dermatol 巻: 45 ページ: 1403-1410.
  • DOI: 10.1111/1346-8138.14678.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autosomal dominant progressive hyperpigmentation and lentigines in a Japanese pedigree due to a missense mutation near the C-terminus of KIT. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takeichi T, Sugiura K, Tanahashi K, Noda K, Kono M, Akiyama M.
  • 雑誌名: Br J Dermatol 巻: 179 ページ: 1210-1211.
  • DOI: 10.1111/bjd.16895.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hearing impairment; a secondary symptom in a congenital ichthyosiform erythroderma patient with ABCA12 mutations. (2018)
  • 著者名/発表者名: Murase C, Takeichi T, Sugiura K, Kobayashi M, Shiomi K, Ikebuchi K, Akiyama M.
  • 雑誌名: J Dermatol 巻: 45 ページ: e303-e304.
  • DOI: 10.1111/1346-8138.14350.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deficiency of the interleukin-36 receptor antagonist dramatically improved by secukinumab. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita M, Okamoto T, Sano S, Mitsui H, Takeichi T, Sugiura K, Akiyama M, Shimada S, Kawamura T.
  • 雑誌名: J Dermatol 巻: 45 ページ: e280-e281.
  • DOI: 10.1111/1346-8138.14330.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Herpes vegetans accompanied by Good’s syndrome. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hagiwara H, Iwata Y, Saito K, Watanabe S, Arima M, Ono Y, Mizoguchi Y, Kuroda M, Imaizumi K, Sugiura K.
  • 雑誌名: J Dermatol 巻: 45 ページ: e269-e271.
  • DOI: 10.1111/1346-8138.14323.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Roles of aberrant hemichannel activities due to mutant connexin26 in the pathogenesis of KID syndrome. (2018)
  • 著者名/発表者名: Taki T, Takeichi T, Sugiura K, Akiyama M.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 8 ページ: 12824
  • DOI: 10.1038/s41598-018-30757-3.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recurrent Cutaneous Rosai-Dorfman Disease: A case Report. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshimoto N, Iwata Y, Numata S, Saito K, Iwata T, Arima M, Shima H, Tahara S, Kuroda M, Sugiura K.
  • 雑誌名: Eur J Dermatol 巻: 28 ページ: 562-563.
  • DOI: 10.1684/ejd.2018.3348.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Filaggrin gene mutations may influence the persistence of food allergies in Japanese primary school children. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kono M, Akiyama M, Inoue Y, Nomura T, Hata A, Okamoto Y, Takeichi T, Muro Y, McLean WHI, Shimizu H, Sugiura K, Suzuki Y, Shimojo N.
  • 雑誌名: Br J Dermatol 巻: 179 ページ: 190-191
  • DOI: 10.1111/bjd.16375.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Metastatic Crohn’s disease in childhood: A case report. (2018)
  • 著者名/発表者名: Saito K, Iwata Y, Nakajima Y, Numata S, Sugiura K.
  • 雑誌名: J Dermatol 巻: 45 ページ: e199-e200.
  • DOI: 10.1111/1346-8138.14215.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Case of lichenoid-lichen scrofulosorum: A rare variety of lichen scrofulosorum mimicking lichen planus in an elderly patient. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kondo M, Iwata Y, Numata S, Saito K, Watanabe S, Kobayashi T, Nagai A, Iwata T, Arima M, Sugiura K.
  • 雑誌名: J Dermatol 巻: 45 ページ: e148-e149.
  • DOI: 10.1111/1346-8138.14184.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autoinflammatory keratinization diseases: an emerging concept encompassing various inflammatory keratinization disorders of the skin. (2018)
  • 著者名/発表者名: Akiyama M, Takeichi T, McGrath JA, Sugiura K.
  • 雑誌名: J Dermatol Sci 巻: 90 ページ: 105-111.
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2018.01.012.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nasal dermoid sinus cyst in a young girl: A case report. (2018)
  • 著者名/発表者名: Iwata Y, Kodera M, Okumoto T, Numata S, Watanabe S, Saito K, Inasaka Y, Ito Y, Tanaka Y, Sugiura K.
  • 雑誌名: J Dermatol 巻: 45 ページ: e132-e133.
  • DOI: 10.1111/1346-8138.14141.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Laminin-332 regulates differentiation of human interfollicular epidermal stem cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamada T, Hasegawa S, Miyachi K, Date Y, Inoue Y, Yagami A, Arima M, Iwata Y, Yamamoto N, Nakata S, Matsunaga K, Sugiura K, Akamatsu H.
  • 雑誌名: Mech Ageing Dev 巻: 171 ページ: 37-46.
  • DOI: doi: 10.1016/j.mad.2018.03.007.
  • 査読あり
• [学会発表] 自己炎症性角化症としての乾癬 (2019)
  • 著者名/発表者名: 杉浦一充
  • 学会等名: 第393回日本皮膚科学会新潟地方会
  • 招待講演
• [学会発表] 意外な遺伝性皮膚 (2019)
  • 著者名/発表者名: 杉浦一充
  • 学会等名: 第393回日本皮膚科学会新潟地方会疾患
  • 招待講演
• [学会発表] The Genetics of Pustular Psoriasis (2018)
  • 著者名/発表者名: Kazumitsu Sugiura
  • 学会等名: International Investigative Dermatology 2018
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 自己炎症性疾患としての乾癬 (2018)
  • 著者名/発表者名: 杉浦一充
  • 学会等名: 第14回中国研究皮膚科セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] 膿疱性乾癬の病態と治療 (2018)
  • 著者名/発表者名: 杉浦一充
  • 学会等名: 多摩皮膚科医会,
  • 招待講演
• [学会発表] 新たな疾患群、自己炎症性角化症 (2018)
  • 著者名/発表者名: 杉浦一充
  • 学会等名: 第33回角化症研究会
  • 招待講演
• [学会発表] バイオマーカーとしての皮膚内在性幹細胞 (2018)
  • 著者名/発表者名: 岩田洋平, 赤松浩彦, 長谷部祐一, 長谷川靖司, 杉浦一充
  • 学会等名: 第48回日本創傷治癒学会
  • 招待講演
• [学会発表] 膿疱性乾癬と急性汎発性発疹性膿疱症の接点 (2018)
  • 著者名/発表者名: 杉浦一充
  • 学会等名: 第48回日本皮膚免疫アレルギー学会総会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] 自己炎症性角化症としての乾癬 (2018)
  • 著者名/発表者名: 杉浦一充
  • 学会等名: 第337回日本皮膚科学会長崎地方会
  • 招待講演
• [学会発表] 膿疱性乾癬の最新の病態と治療について (2018)
  • 著者名/発表者名: 杉浦一充
  • 学会等名: 第117回日本皮膚科学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 乾癬の現状 (2018)
  • 著者名/発表者名: 杉浦一充
  • 学会等名: 第29回緑病診連携研究会
  • 招待講演
• [図書] 皮膚疾患最新の治療 (2019)
  • 著者名/発表者名: 古川福実・佐伯秀久
  • 総ページ数: -
  • 出版者: 南江堂
• [図書] 皮膚症状110症例でみる内科疾患 (2018)
  • 著者名/発表者名: 出光俊郎
  • 総ページ数: -
  • 出版者: 日本医事新報社