IL-36受容体拮抗因子欠損症の革新的治療法開発に向けた病態解明

2019 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 18K08281
• 研究機関: 藤田医科大学
• 研究代表者: 杉浦 一充 藤田医科大学, 医学部, 教授 (70335032)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: IL-36受容体拮抗因子欠損症 / 膿疱性乾癬 / 皮膚潰瘍 / 接触皮膚炎 / 好中球細胞外トラップ / TLR-4

研究実績の概要

IL-36受容体拮抗因子(Ra)欠損マウスの背部にTLR-7とTLR-8のリガンドであるイミキモド3日間塗布することにより、膿疱性乾癬モデルマウスを作製した。そのモデルマウスに対して、好中球細胞外トラップ形成に重要な働きをする酵素であるPADI4の阻害薬で治療をしたとろ、このモデルの皮膚症状が改善することを皮膚所見と病理組織学的所見で確認をした。さらに、病変部のサイトカインの解析をした。CXCL1とIL-1βが上昇することが明らかになった。別の実験として、IL-36Ra欠損マウスの耳にジニトロフルオロベンゼンによる接触皮膚炎を引き起こしたところ、野生型と比較して、耳の肥厚、病理所見で炎症細胞の浸潤が亢進することを観察した。とくに好中球が増加していることが分かった。さらに IL-1β、IL-4、IL-6、IL-10、IFNγ、 IL-17A TNF-α、CXCL1、CCL4、IL-36α、 IL-36β、 IL-36γ、IL-23p19、EBI3について計測をした。この接触皮膚炎増悪モデルに対して、TLR-4阻害薬であるTAK-242で治療実験をしたところ、接触皮膚炎は治癒されることを皮膚所見と病理所見で確認をした。この結果について論文発表をした（Fukushima H et al. Sci Rep 2020)。また別の実験としてIL-36Ra欠損マウスの背部にパンチバイオプシーによる皮膚潰瘍を引き起こしたこところ、野生型と比較して、潰瘍治癒が遷延することを観察した。病理組織学的所見で、皮膚潰瘍部により好中球の浸潤がみられることが分かった。この潰瘍遷延化モデルに対て、TAK-242で治療をしたところ、治癒することができた。in vitroの実験で病変部のヒアルロン酸がTLR-4リガンドとして炎症を悪化させることを明らかにした。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

膿疱性乾癬モデルについては論文を投稿中である。接触皮膚炎モデルについては論文を発表した。皮膚潰瘍モデルについては論文を投稿中である。

今後の研究の推進方策

膿疱性乾癬モデルについては、論文の改訂のための実験を実施する。接触皮膚炎モデルについては、さらに病態解析の研究を進める。フローサイトメトリーを用いて、病態に関与している細胞について解析する。皮膚潰瘍モデルについては論文改訂のための実験を実施している。具体的にはTLR-3リガンドによりIL-36γが分泌されるかどうかの実験を行っていく。

次年度使用額が生じた理由

研究室に試薬等の在庫が残っていたため、そちらを優先的に使用した。2019年度は予想を超えて、予算を節約することができた。研究成果を論文として発表するために、それぞれの実験をさらに進めていく必要があるため、次年度使用額は2020年度にすべて使用をする見込みである。

研究成果

• [雑誌論文] Zinc-responsive necrolytic acral erythema in ovarian cancer. (2020)
  • 著者名/発表者名: Fukushima H, Fujii T, Sugiura K.
  • 雑誌名: J Dermatol 巻: 47 ページ: e266-e267
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15363.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Refractory skin ulcers associated with Klinefelter syndorome. (2020)
  • 著者名/発表者名: Saito K, Iwata Y, Kobayashi T, Sugiura K.
  • 雑誌名: J Dermatol 巻: 47 ページ: e207-e209
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15287.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Generalized pustular psoriasis-like drug eruption manifested by systemic glucocorticosteroid in a patient without IL36RN mutation and immunologic disorders. (2020)
  • 著者名/発表者名: Sakai T, Matsuda-Hirose H, Shimada H, Sugiura K, Hatano Y.
  • 雑誌名: Eur J Dermatol 巻: 30 ページ: 183-184
  • DOI: 10.1684/ejd.2020.3719.
  • 査読あり
• [雑誌論文] TAK-242 ameliorates contact dermatitis exacerbated by IL-36 receptor antagonist deficiency. (2020)
  • 著者名/発表者名: Fukushima H, Iwata Y, Watanabe S, Saito K, Tanaka Y, Hasegawa Y, Akiyama M, Sugiura K.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 10 ページ: 734
  • DOI: 10.1038/s41598-020-57550-5.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Acute generalized exanthematous pustulosis induced by hydroxychloroquine successfully treated with etretinate. (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsuda-Hirose H, Sho Y, Yamate T, Nakamura Y, Saito K, Takeo N, Nishida H, Ishii K, Sugiura K, Hatano Y.
  • 雑誌名: J Dermatol 巻: 47 ページ: e53-e54.
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15185.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Real-world single-center experience with ten cases of generalized pustular psoriasis successfully treated with ixekizumab. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nagata M, Kamata M, Fukaya S, Hayashi K, Fukuyasu A, Tanaka T, Ishikawa T, Ohnishi T, Sugiura K, Tada Y.
  • 雑誌名: J Am Acad Dermatol 巻: 82 ページ: 758-761.
  • DOI: 10.1016/j.jaad.2019.09.040.
  • 査読あり
• [雑誌論文] LAT1-specific inhibitor is effective against T cell-mediated allergic skin inflammation. (2020)
  • 著者名/発表者名: Hayashi K, Kaminuma O, Nishimura T, Saeki M, Matsuoka K, Hiroi T, Jutabha P, Iwata Y, Sugiura K, Owada T, Kurasawa K, Okayasu I, Ouchi M, Fujita T, Kanai Y, Endou H, Anzai N.
  • 雑誌名: Allergy 巻: 75 ページ: 463-467.
  • DOI: 10.1111/all.14019.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increase of Gremlin 2 with age in human adipose-derived stromal/stem cells and its inhibitory effect on adipogenesis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kawagishi-Hotta M, Hasegawa S, Igarashi T, Date Y, Ishii Y, Inoue Y, Hasebe Y, Yamada T, Arima M, Iwata Y, Kobayashi T, Nakata S, Sugiura K, Akamatsu H.
  • 雑誌名: Regen Ther 巻: 11 ページ: 324-330.
  • DOI: 10.1016/j.reth.2019.09.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oculodentodigital dysplasia diagnosed from severe hypotrichosis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Taki T, Takeichi T, Sugiura K, Akiyama M.
  • 雑誌名: Acta Dermato-Venereol 巻: 99 ページ: 1307-1308.
  • DOI: 10.2340/00015555-3277.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A case of bullous pemphigoid with mucosal involvement serologically positive only for anti-BP230 autoantibodies. (2019)
  • 著者名/発表者名: Taki T, Takeichi T, Kono M, Sugiura K, Sugimura Y, Ishii N, Hashimoto T, Akiyama M.
  • 雑誌名: Br J Dermatol 巻: 182 ページ: 221-223.
  • DOI: 10.1111/bjd.18343.
  • 査読あり
• [雑誌論文] A case of generalized pustular psoriasis with coexisting mutations in IL36RN and CARD14. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sawabe Y, Hayashi K, Kamata M, Nagata M, Fukaya S, Fukuyasu A, Tanaka T, Ishikawa T, Ohnishi T, Tanaka M, Sugiura K, Tada Y.
  • 雑誌名: J Dermatol 巻: 46 ページ: e368-e370.
  • DOI: 10.1111/1346-8138.14909.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficacy of long-term treatment with efinaconazole 10% solution in patients with onychomycosis; including severe cases: a multicenter, single-arm study. (2019)
  • 著者名/発表者名: Iozumi K,.., Sugiura K, et al.
  • 雑誌名: J Dermatol 巻: 46 ページ: :641-651.
  • DOI: 10.1111/1346-8138.14935.
  • 査読あり
• [雑誌論文] UV irradiation-induced DNA hypomethylation around WNT1 gene: implications for solar lentigines. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamada T, Hasegawa S, Iwata Y, Arima M, Kobayashi T, Numata S, Nakata S, Sugiura K, Akamatsu H.
  • 雑誌名: Exp Dermatol 巻: 28 ページ: 723-729.
  • DOI: 10.1111/exd.13949.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pediatric-onset annular pustular psoriasis in a patient with Down syndrome. (2019)
  • 著者名/発表者名: Morita A, Kawakami Y, Kaji T, Hirai Y, Miyake T, Takahashi M, Yamasaki O, Sugiura K, Morizane S.
  • 雑誌名: J Dermatol 巻: 46 ページ: e367-e368.
  • DOI: 10.1111/1346-8138.14896.
  • 査読あり
• [学会発表] 膠原病の皮膚病変 (2019)
  • 著者名/発表者名: 杉浦一充
  • 学会等名: 第6回総合アレルギー講習会
  • 招待講演
• [学会発表] 専門医試験にでる遺伝性角化症 (2019)
  • 著者名/発表者名: 杉浦一充
  • 学会等名: 第83回日本皮膚科学会東京・東部支部 合同学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] The role of interleukin-36 in psoriasis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kazumitsu Sugiura
  • 学会等名: 日本研究皮膚科学会年次学術大会・総会44回
  • 招待講演
• [学会発表] Autoinflammatory keratinization diseases. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kazumitsu Sugiura
  • 学会等名: International Psoriasis Symposium
  • 招待講演
• [学会発表] 膿疱性乾癬と掌蹠膿疱症におけるトレムフィアの役割 (2019)
  • 著者名/発表者名: 杉浦一充
  • 学会等名: 日本皮膚科学会第227回熊本地方会
  • 招待講演
• [学会発表] 自己炎症性角化症 (2019)
  • 著者名/発表者名: 杉浦 一充
  • 学会等名: 2019年度日本皮膚科学会研修講習会ー必須（夏）－
  • 招待講演
• [学会発表] 自己炎症性角化症 (2019)
  • 著者名/発表者名: 杉浦 一充
  • 学会等名: 第118回日本皮膚科学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 乾癬における自然免疫と獲得免疫 ～当院における乾癬治療含め～ (2019)
  • 著者名/発表者名: 杉浦一充
  • 学会等名: 秋田県皮膚科談話会
  • 招待講演
• [学会発表] 自己炎症性角化症と掌蹠膿疱症における IL-23/IL-17の役割 (2019)
  • 著者名/発表者名: 杉浦一充
  • 学会等名: 第189回鹿児島県皮膚科医部会例会 第24回日臨皮鹿児島県支部会
  • 招待講演