IL-36受容体拮抗因子欠損症の革新的治療法開発に向けた病態解明

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18K08281
• 研究機関: 藤田医科大学
• 研究代表者: 杉浦 一充 藤田医科大学, 医学部, 教授 (70335032)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 尋常性乾癬 / 接触皮膚炎 / 皮膚潰瘍 / IL-36受容体拮抗因子 / IL-36受容体拮抗因子欠損症 / ノックアウトマウス / TLR-4 / 好中球細胞外トラップ

研究実績の概要

IL-36受容体拮抗因子(Ra)欠損マウスの背部にTLR-7とTLR-8のリガンドであるイミキモド3日間塗布することにより、乾癬モデルマウスを作製した。このモデルマウスに対して、好中球細胞外トラップ形成に重要な働きをする酵素であるPADI4の阻害薬で治療をしたとろ、このモデルの皮膚症状が改善することを皮膚所見と病理組織学的所見で確認をした。この成果を報告した(Watanabe S et al. Sci Rep 2020)別の実験として、IL-36Ra欠損マウスの耳にジニトロフルオロベンゼンによる接触皮膚炎を引き起こしたところ、野生型と比較して、耳の肥厚、病理所見で炎症細胞の浸潤が亢進することを観察した。とくに好中球が増加していることが分かった。このモデルマウスに対して、TLR-4阻害薬であるTAK-242で治療実験をしたところ、接触皮膚炎は治癒されることを皮膚所見と病理所見で確認をした。この成果を報告した（Fukushima H et al. Sci Rep 2020)。また別の実験としてIL-36Ra欠損マウスの背部にパンチバイオプシーによる皮膚潰瘍を引き起こしたこところ、野生型と比較して、潰瘍治癒が遷延することを観察した。病理組織学的所見で、皮膚潰瘍部により好中球の浸潤がみられることが分かった。このモデルマウスに対て、TAK-242で治療をしたところ、治癒することができた。in vitroの実験で病変部のヒアルロン酸がTLR-4リガンドとして炎症を悪化させることを明らかにした。この成果を報告した（Saito K et al. Sci Rep 2020)。

研究成果

• [雑誌論文] Efficacy and safety of treatments with anti-TNF-α drugs for severe impetigo herpetiformis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Fukushima H, Iwata Y, Arima M, Tanaka Y, Sugiura K.
  • 雑誌名: J Dermatol 巻: 48 ページ: 207-210
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15635.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Erythro-papular type drug eruption caused by fosravuconazole L-lysine ethanolate. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kumano Y, Nagai A, Sugiura K.
  • 雑誌名: Eur J Dermatol 巻: 31 ページ: 90-91
  • DOI: 10.1684/ejd.2020.3950.
  • 査読あり
• [雑誌論文] SASP-induced macrophage dysfunction may contribute to accelerated senescent fibroblast accumulation in the dermis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ogata Y, Yamada T, Hasegawa S, Sanada A, Iwata Y, Arima M, Nakata S, Sugiura K, Akamatsu H.
  • 雑誌名: Exp Dermatol 巻: 30 ページ: 84-91
  • DOI: 10.1111/exd.14205.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gremlin 2 increased in the skin with age as a SASP factor. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kawagishi-Hotta M, Hasegawa S, Hasebe Y, Sugiura K, Akamatsu H.
  • 雑誌名: J Dermatol 巻: 47 ページ: 1457-1458
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15578.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neutrophil extracellular traps are induced in a psoriasis model of interleukin-36 receptor antagonist-deficient mice. (2020)
  • 著者名/発表者名: Watanabe S, Iwata Y, Fukushima H, Saito K, Tanaka Y, Hasegawa Y, Akiyama M, Sugiura K.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 10 ページ: 20149
  • DOI: 10.1038/s41598-020-76864-y.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Successful treatment with intravenous immunoglobulin and rituximab for bronchiolitis obliterans associated with paraneoplastic pemphigus. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kaibuchi-Ando K, Sugiura K, Muro Y, Takahashi Y, Kojima S, Ishii N, Hashimoto T, Akiyama M.
  • 雑誌名: J Dermatol 巻: 47 ページ: e368-e370
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15496.
  • 査読あり
• [雑誌論文] IL-36 receptor antagonist deficiency resulted in delayed wound healing due to excessive recruitment of immune cells. (2020)
  • 著者名/発表者名: Saito K, Iwata Y, Fukushima H, Watanabe S, Akiyama M, Sugiura K.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 10 ページ: 14772
  • DOI: 10.1038/s41598-020-71256-8.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mild epidermolytic ichthyosis with palmoplantar keratoderma due to the KRT1 mutation p.lle479Thr. (2020)
  • 著者名/発表者名: Murase Y, Tanahashi K, Takeichi T, Sugiura K, Aiyama A, Nishida K, Mitsuma T, Akiyama M.
  • 雑誌名: J Dermatol 巻: 47 ページ: e336-e339
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15476.
  • 査読あり
• [雑誌論文] An unexpected side effect of dupilumab: reversal of hair graying. (2020)
  • 著者名/発表者名: Sumitomo C, Akita H, Sugiura K.
  • 雑誌名: J Dermatol 巻: 47 ページ: e316-e317
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15472.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autoinflammatory Keratinization Diseases (AiKDs). (2020)
  • 著者名/発表者名: Akiyama M, de Vita V, Sugiura K.
  • 雑誌名: Front Immunol 巻: 11 ページ: 1753
  • DOI: 10.3389/fimmu.2020.01753.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Correlation between immune-related adverse events and prognosis in patients with various cancers treated with anti PD-1 antibody. (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsuoka H, Hayashi T, Takigami K, Imaizumi K, Shiroki R, Ohmiya N, Sugiura K, Kawada K, Sawaki A, Maeda K, Ando Y, Uyama I.
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 20 ページ: 656.
  • DOI: 10.1186/s12885-020-07142-3.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Zinc-responsive necrolytic acral erythema in ovarian cancer. (2020)
  • 著者名/発表者名: Fukushima H, Fujii T, Sugiura K.
  • 雑誌名: J Dermatol 巻: 47 ページ: e266-e267
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15363.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Refractory skin ulcers associated with Klinefelter syndorome. (2020)
  • 著者名/発表者名: Saito K, Iwata Y, Kobayashi T, Sugiura K.
  • 雑誌名: J Dermatol 巻: 47 ページ: e207-e209
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15287.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Generalized pustular psoriasis-like drug eruption manifested by systemic glucocorticosteroid in a patient without IL36RN mutation and immunologic disorders. (2020)
  • 著者名/発表者名: Sakai T, Matsuda-Hirose H, Shimada H, Sugiura K, Hatano Y.
  • 雑誌名: Eur J Dermatol 巻: 30 ページ: 183-184
  • DOI: 10.1684/ejd.2020.3719.
  • 査読あり
• [学会発表] 掌蹠膿疱症における 私のbio製剤の使い方 (2021)
  • 著者名/発表者名: 杉浦一充
  • 学会等名: 日本皮膚科学会青森地方会第393回例会
  • 招待講演
• [学会発表] 膿疱性乾癬と掌蹠膿疱症におけるトレムフィアの役割 (2021)
  • 著者名/発表者名: 杉浦一充
  • 学会等名: 日本皮膚科学会第396回福岡地方会
  • 招待講演
• [学会発表] 膿疱性乾癬と掌蹠膿疱症における トレムフィアの役割 (2020)
  • 著者名/発表者名: 杉浦一充
  • 学会等名: 第107回日本皮膚科学会大分地方会
  • 招待講演
• [学会発表] 乾癬における 好中球細胞外トラップの役割 (2020)
  • 著者名/発表者名: 杉浦一充
  • 学会等名: 第71回日本皮膚科学会中部支部学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] Pathophysiology of generalized pustular psoriasis and possibility of personalized medicine for the future (2020)
  • 著者名/発表者名: Kazumitsu Sugiura
  • 学会等名: JSPR-IPC Joint Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 膿疱性乾癬と掌蹠膿疱症 ～類似点と相違点 (2020)
  • 著者名/発表者名: 杉浦一充
  • 学会等名: 第119回日本皮膚科学会総会・学術大会
  • 招待講演
• [図書] 乾癬・掌蹠膿疱症 (2020)
  • 著者名/発表者名: 山本俊幸
  • 総ページ数: 400
  • 出版者: 中山書店