新規に同定したバリア関連遺伝子による表皮ストレス応答機構の解明

2019 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 18K08295
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 大日 輝記 京都大学, 医学研究科, 准教授 (20423543)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 表皮 / 炎症 / バリア

研究実績の概要

表皮による生体防御反応の制御の仕組みを明らかにするため、研究代表者らは、複数のアトピー皮膚炎動物モデルの皮膚で共通して発現が誘導されるただ1つの未知の遺伝子を見出し、epithelial stress-induced protein (ESIP) と名付けた。本研究では、ESIPの発現様式、ESIPの作用点、およびESIPの生体機能を明らかにすることを目的とし、これまでに以下の研究実績を上げた。
第1に、ESIPの発現様式について、熱、浸透圧刺激、小胞体ストレスを含む各種細胞ストレス、その他の刺激による表皮細胞でのESIPの短期的な発現誘導は観察されなかった。唯一、インターフェロンγ刺激により発現が2倍に上昇した。
第2に、ESIPの作用点について、ESIPを強制発現した表皮細胞はMAPKなどのシグナル伝達に促進的効果をもつこと、翻訳・タンパク合成、エネルギー代謝、コレステロールなどの脂質代謝に抑制効果をもつことが示された。さらに、転写因子エンリッチメント解析で、ストレス応答遺伝子の転写に関わるHSF-1関連遺伝子の発現促進、I型インターフェロン応答遺伝子の転写に関わるSTAT2関連遺伝子の発現抑制に働くことが示された。一方、マウスESIP欠損表皮細胞では野生型細胞に比べて高カルシウム培地による分化誘導の促進がみられ、逆にESIP合成ペプチドを添加したヒト3次元培養表皮では分化誘導の低下がみられた。
第3に、ESIPの生体機能について、マウスに対する活性化型ESIPの局所注射で、対照に比べて有意な耳介腫脹の亢進、一部のメディエーターの発現亢進を認めた。一方、ESIP欠損マウスではイミキモド塗布による乾癬様皮膚炎が減弱した。MC903塗布によるアトピー様皮膚炎モデルや、テープストリッピングによるバリア障害モデルでは、野生型と有意差を認めなかった。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

平成元年度までの研究で、培養細胞を用いた実験で一定の成果が得られたため、実験動物を用いた機能評価により注力する方針で進めている。生体におけるプラスの機能評価に、誘導型ノックインマウスの代わりに合成ペプチドの生体投与の系を用いており、ノックアウトマウスを用いた実験結果を合わせて、ESIPの生体機能評価に取り組んでいる。

今後の研究の推進方策

令和元年度に引き続き、欠損動物および合成ペプチドを用いて、ESIPの生体機能を評価する方針である。COVID-19対策のため、令和2年4月現在、京都大学で一部の実験を中止していること、また令和2年4月に代表研究者の所属が京都大学から香川大学に変わったため一部の実験環境を整える必要があることを除き、その他の計画に大きな変更はない。

次年度使用額が生じた理由

令和2年4月に代表研究者の所属変更が判明したため、着任する令和2年度の研究環境整備に一部を充てる方針とした。

研究成果

• [雑誌論文] Net Effects of NETs: New Concepts. (2020)
  • 著者名/発表者名: Dainichi T, Nakajima S, Iwata M, Kabashima K
  • 雑誌名: Journal of Investigative Dermatology 巻: 140 ページ: 939-941
  • DOI: 10.1016/j.jid.2019.12.016
  • 査読あり
• [雑誌論文] Venous leg ulcers associated with abdominal aortic aneurysm (2020)
  • 著者名/発表者名: Katsuo Kosuke、Kaku Yo、Tahara Jumpei、Yamashita Chisato、Endo Yuichiro、Egawa Gyohei、Dainichi Teruki、Kabashima Kenji
  • 雑誌名: International Journal of Dermatology 巻: Epub ahead of print ページ: In press
  • DOI: 10.1111/ijd.14836
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pemphigus vulgaris in a recipient and pemphigus foliaceus in a donor after allogeneic peripheral blood stem cell transplantation between two siblings (2020)
  • 著者名/発表者名: Ogawa M.、Goto K.、Kanameishi S.、Dainichi T.、Kabashima K.、Tanabe H.
  • 雑誌名: Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology 巻: Epub ahead of print ページ: In press
  • DOI: 10.1111/jdv.16289
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti‐laminin γ1 pemphigoid with IgE autoantibodies (2020)
  • 著者名/発表者名: Komatsu‐Fujii T.、Dainichi T.、Kaku Y.、Murata T.、Nomura T.、Kabashima K.
  • 雑誌名: Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology 巻: Epub ahead of print ページ: In press
  • DOI: 10.1111/jdv.16259
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficacy of intravenous immunoglobulins for laryngopharyngeal lesions and upper airway obstruction in epidermolysis bullosa acquisita (2019)
  • 著者名/発表者名: Komatsu‐Fujii T.、Honda T.、Tahara J.、Yamashita C.、Oguma T.、Dainichi T.、Kabashima K.
  • 雑誌名: Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology 巻: 34 ページ: e131-e133
  • DOI: 10.1111/jdv.16080
  • 査読あり
• [雑誌論文] Amelanotic melanoma of the nail apparatus with regression previously diagnosed as melanoma of unknown primary site with a lymph node metastasis: A case report (2019)
  • 著者名/発表者名: Tahara Jumpei、Kaku Yo、Takimoto Ito Riko、Irie Hiroyuki、Endo Yuichiro、Egawa Gyohei、Dainichi Teruki、Kabashima Kenji
  • 雑誌名: The Journal of Dermatology 巻: 47 ページ: e36-e38
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15158
  • 査読あり
• [雑誌論文] APOBEC3 regulates keratinocyte differentiation and expression of Notch3 (2019)
  • 著者名/発表者名: Dainichi Teruki、Nakano Yuri、Wakae Kousho、Otsuka Masayuki、Muramatsu Masamichi、Kabashima Kenji
  • 雑誌名: Experimental Dermatology 巻: 28 ページ: 1341～1347
  • DOI: 10.1111/exd.14019
  • 査読あり
• [雑誌論文] Percutaneous sensitization is limited by in situ inhibition of cutaneous dendritic cell migration through skin-resident regulatory T cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Hanakawa Sho、Kitoh Akihiko、Shibuya Rintaro、Dainichi Teruki、Nomura Takashi、Honda Tetsuya、Egawa Gyohei、Otsuka Atsushi、Nakajima Saeko、Fujita Mitsugu、Kabashima Kenji
  • 雑誌名: Journal of Allergy and Clinical Immunology 巻: 144 ページ: 1343～1353.e8
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2019.05.033
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cutaneous p38 mitogen-activated protein kinase activation triggers psoriatic dermatitis (2019)
  • 著者名/発表者名: Sakurai K, Dainichi T, Garcet S, Tsuchiya S, Yamamoto Y, Kitoh A, Honda T, Nomura T, Egawa G, Otsuka A, Nakajima S, Matsumoto R, Nakano Y, Otsuka M, Iwakura Y, Grinberg-Bleyer Y, Ghosh S, Sugimoto Y, Guttman-Yassky E, Krueger JG, Kabashima K.
  • 雑誌名: Journal of Allergy and Clinical Immunology 巻: 144 ページ: 1036～1049
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2019.06.019
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Abl family tyrosine kinases govern IgG extravasation in the skin in a murine pemphigus model (2019)
  • 著者名/発表者名: Ono Sachiko、Egawa Gyohei、Nomura Takashi、Kitoh Akihiko、Dainichi Teruki、Otsuka Atsushi、Nakajima Saeko、Amagai Masayuki、Matsumoto Fumi、Yamamoto Mami、Kubota Yoshiaki、Takai Toshiyuki、Honda Tetsuya、Kabashima Kenji
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 10 ページ: 4432
  • DOI: 10.1038/s41467-019-12232-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Murine neonatal skin mast cells are phenotypically immature and minimally sensitized with transplacentally transferred IgE (2019)
  • 著者名/発表者名: Honda Yuki、Ono Sachiko、Honda Tetsuya、Kataoka Tatsuki R.、Egawa Gyohei、Kitoh Akihiko、Otsuka Atsushi、Nakajima Saeko、Nomura Takashi、Dainichi Teruki、Kabashima Kenji
  • 雑誌名: Journal of Allergy and Clinical Immunology 巻: 144 ページ: 617～620.e5
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2019.05.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Progressive Erythroderma without Malignancy in the Skin: A Quiz (2019)
  • 著者名/発表者名: Irie H、Dainichi T、Kaku Y、Kabashima K
  • 雑誌名: Acta Dermato Venereologica 巻: 99 ページ: 841～843
  • DOI: 10.2340/00015555-3206
  • 査読あり
• [雑誌論文] Predictive factors of response to pulse methylprednisolone therapy in patients with alopecia areata: A follow‐up study of 105 Japanese patients (2019)
  • 著者名/発表者名: Fujii Hiroko、Endo Yuichiro、Dainichi Teruki、Otsuka Atsushi、Fujisawa Akihiro、Tanioka Miki、Miyachi Yoshiki、Kabashima Kenji
  • 雑誌名: The Journal of Dermatology 巻: 46 ページ: 522～525
  • DOI: 10.1111/1346-8138.14871
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immune Control by TRAF6-Mediated Pathways of Epithelial Cells in the EIME (Epithelial Immune Microenvironment) (2019)
  • 著者名/発表者名: Dainichi Teruki、Matsumoto Reiko、Mostafa Alshimaa、Kabashima Kenji
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 10 ページ: 1107
  • DOI: 10.3389/fimmu.2019.01107
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] アトピー性皮膚疾患と epithelial-immune microenvironment (EIME) (2019)
  • 著者名/発表者名: 大日 輝記
  • 学会等名: 第68回日本アレルギー学会学術大会シンポジウム
  • 招待講演