HLAクラスII/ミスフォールド蛋白複合体抗体による慢性皮膚潰瘍の病態解明

2019 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 18K08296
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 荒瀬 規子 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (30360481)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: β2GPI / ミスフォールド蛋白 / HLA Class II / 自己免疫 / 皮膚潰瘍

研究実績の概要

申請者らは、細胞内ミスフォールド蛋白質がHLAクラスII分子に会合し、それらのミスフォールド蛋白質／HLAクラスII複合体は分解されず細胞外へ輸送されることを見出した(Jiang, Arase et al. Int. Immunol. 2013)。さらにこれらミスフォールド蛋白質／HLAクラスII複合体に対する自己抗体が、関節リウマチ、抗リン脂質抗体症候群、ANCA関連血管炎、バセドウ病等多くの膠原病や自己免疫疾患において自己抗体の標的抗原となっていることを発見した(Jin, Arase et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2014, Tanimura et al. Blood 2015, Hiwa, et al. Arthritis Rheumatol 2017)。一方、明らかな血栓症を認めず通常検査の抗リン脂質抗体が陰性となる難治性慢性皮膚潰瘍患者約３割程度の血清中にβ2GPI/HLA Class II複合体抗体が存在することがある事を見出した(Arase et al. Br J Dermatol. 2018)。以上より本抗体は慢性皮膚潰瘍で何らかの病的意義を有する可能性が考えられた。そこで慢性皮膚潰瘍等におけるβ2GPI/MHCクラスII複合体の病的意義や治療法を検討する目的でβ2GPI/MHCクラスII複合体をマウスに免疫し、血栓症や皮膚潰瘍を呈するか検討した。複数の系統のマウスに細胞に発現したβ2GPI/MHCクラスII複合体を複数回免疫、皮膚症状を検討した。また数ヶ月後マウスの臓器内に血栓症がないか検討した。現時点でまだ疾患発症に至るモデルの確立には至っていないが、さらに異なる系を用いて自己免疫疾患発症を含めて検討を進めている。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

β2GPI/MHCクラスII複合体の病的意義や治療法を検討する目的でβ2GPI/MHCクラスII複合体をマウスに免疫した。現時点では血栓症や皮膚潰瘍を呈するモデルの確立には至っていないが、今後さらに異なるモデル等でモデルマウスの確立を進めて行く。

今後の研究の推進方策

単にβ2GPI/MHCクラスII複合体をマウスに免疫するだけでなく、異なるデザインの疾患モデルを創出して行く。また自己免疫が関与する慢性皮膚潰瘍に関連する新たな自己抗原をクローニングして行く。

次年度使用額が生じた理由

動物モデル作成が既存の消耗品等で行えたため、現時点で次年度への繰越金が生じた。

研究成果

• [雑誌論文] Case of granuloma annulare after using tocilizumab (2020)
  • 著者名/発表者名: [Kurumi Katsuda,Noriko Arase,Yukinobu Nakagawa,Atsushi Tanemura,Manabu Fujimoto]
  • 雑誌名: JOURNAL OF DERMATOLOGY 巻: 47 ページ: E117-E119
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15252
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genotype and phenotype analysis of patients with pediatric cutaneous mastocytosis, especially wild‐type KIT patients (2020)
  • 著者名/発表者名: Arase Noriko、Wataya‐Kaneda Mari、Murota Hiroyuki、Nakagawa Yukinobu、Yamaoka Toshifumi、Itoi‐Ochi Saori、Hirayasu Kouyuki、Arase Hisashi、Fujimoto Manabu、Katayama Ichiro
  • 雑誌名: The Journal of Dermatology 巻: 47 ページ: 426～429
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15266
  • 査読あり
• [雑誌論文] Case of X‐linked hypohidrotic ectodermal dysplasia, along with facial bilateral reticular pigmentation (2020)
  • 著者名/発表者名: Kamitani Tomo、Arase Noriko、Nomura Toshifumi、Peh Jin Teng、Katayama Ichiro、Wataya‐Kaneda Mari、Fujimoto Manabu
  • 雑誌名: Journal of Cutaneous Immunology and Allergy 巻: 3 ページ: 41～42
  • DOI: 10.1002/cia2.12097
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A case of drug‐induced hypersensitivity syndrome due to diaminodiphenyl sulfone complicated by acute respiratory failure with atypical erythema around existing prurigo (2020)
  • 著者名/発表者名: Akaji Kazuya、Arase Noriko、Nakagawa Yukinobu、Tanemura Atsushi、Katayama Ichiro、Fujimoto Manabu
  • 雑誌名: Journal of Cutaneous Immunology and Allergy 巻: 3 ページ: 45～47
  • DOI: 10.1002/cia2.12106
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Local and disease control for nasal melanoma treated with radiation and concomitant anti‐programmed death 1 antibody (2020)
  • 著者名/発表者名: Hanaoka Yuma、Tanemura Atsushi、Takafuji Madoka、Kiyohara Eiji、Arase Noriko、Suzuki Osamu、Isohashi Fumiaki、Ogawa Kazuhiko、Fujimoto Manabu
  • 雑誌名: The Journal of Dermatology 巻: 47 ページ: 423～425
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15256
  • 査読あり
• [雑誌論文] The first case of symmetrical acral keratoderma in Japan with filaggrin mutation who showed marked improvement in skin manifestations using moisturizer. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kazuya Akaji, Noriko Arase, Jin Teng Peh, Eiji Kiyohara, Hiroyuki Murota, Toshifumi Nomura, Manabu Fujimoto
  • 雑誌名: The Journal of Dermatology 巻: in press ページ: -
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15410
  • 査読あり
• [雑誌論文] Asian Case of Metastatic Melanoma in Which a Complete Response Was Maintained after Discontinuation of Dabrafenib and Trametinib (2020)
  • 著者名/発表者名: Rikako Deno, Atsushi Tanemura, Madoka Takefuji, Yuma Hanaoka, Eiji Kiyohara, Noriko Arase, Mari Wataya-Kaneda, Manabu Fujimoto
  • 雑誌名: Journal of Cosmetics, Dermatological Sciences and Applications 巻: 10 ページ: -
  • DOI: 10.4236/jcdsa.2020.102006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A case of zonisamide-induced toxic epidermal necrolysis with acute respiratory failure (2020)
  • 著者名/発表者名: Kume, Miki, Nakagawa, Yukinobu, Kiyohara, Eiji, Arase, Noriko, KANEDA, MARI, Yaga, Moto, Yanagawa, Masahiro, Fujimoto, Manabu
  • 雑誌名: Allergology International 巻: in press ページ: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of polydom in dermal neurofibroma and surrounding dermis in von Recklinghausen’s disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Kamitani Tomo、Murota Hiroyuki、Arase Noriko、Wataya-Kaneda Mari、Sato-Nishiuchi Ryoko、Sekiguchi Kiyotoshi、Okuzaki Daisuke、Motooka Daisuke、Katayama Ichiro
  • 雑誌名: Journal of Dermatological Science 巻: 96 ページ: 73～80
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2019.09.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Case of epidermolytic ichthyosis with impairment of pulmonary function and exacerbated skin manifestations in a late middle‐aged adult (2019)
  • 著者名/発表者名: Maekawa Aya、Arase Noriko、Tamai Katsuto、Nomura Toshifumi、Kiyohara Eiji、Wataya‐Kaneda Mari、Arase Hisashi、Katayama Ichiro、Fujimoto Manabu
  • 雑誌名: The Journal of Dermatology 巻: 46 ページ: -
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15077
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rare case of Leydig cell tumor with type I diabetes mellitus causing female pattern hair loss (2019)
  • 著者名/発表者名: Fukuda Miki、Arase Noriko、Otsuki Michio、Kuritani Kentaro、Hijiki Sachiko、Nojima Satoshi、Katayama Ichiro、Terao Mika、Inui Shigeki、Fujimoto Manabu
  • 雑誌名: The Journal of Dermatology 巻: 46 ページ: -
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15050
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autoantibodies detected in patients with vitiligo vulgaris but not in those with rhododendrol-induced leukoderma (2019)
  • 著者名/発表者名: Arase Noriko,Tanemura Atsushi,Jin Hui,Nishioka Megumi,Aoyama Yumi,Oiso Naoki,Matsunaga Kayoko,Suzuki Tamio,Nishigori Chikako,Kawamura Tatsuyoshi,Shimizu Tadamichi,Ito Akiko,Fukai Kazuyoshi,Abe Yuko,Yang Lingli,Tsuruta Daisuke,et al
  • 雑誌名: Journal of Dermatological Science 巻: 95 ページ: 80～83
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2019.06.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transport of cellular misfolded proteins to the cell surface by HLA-B27 free heavy chain (2019)
  • 著者名/発表者名: Yorifuji Hideki、Arase Noriko、Kohyama Masako、Hirano Toru、Suenaga Tadahiro、Kumanogoh Atsushi、Arase Hisashi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 511 ページ: 862～868
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.02.120
  • 査読あり
• [雑誌論文] FcγRIIIA-mediated activation of NK cells by IgG heavy chain complexed with MHC class II molecules (2019)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Yuta、Kohyama Masako、Yorifuji Hideki、Jin Hui、Arase Noriko、Suenaga Tadahiro、Arase Hisashi
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 31 ページ: 303～314
  • DOI: 10.1093/intimm/dxz010
  • 査読あり
• [学会発表] 視神経脊髄炎に対してトシリズマブ使用後に環状肉芽腫を発症した１例 (2019)
  • 著者名/発表者名: 勝田来未、荒瀬規子、中川幸延、種村 篤、藤本 学
  • 学会等名: 第71回日本皮膚科学会西部支部学術大会
• [学会発表] 結節性痒疹治療中に急性呼吸不全を呈したDIHSの一例 (2019)
  • 著者名/発表者名: 赤路 和哉、荒瀬 規子、中川 幸延、片山 一朗、藤本 学
  • 学会等名: 第49回日本皮膚免疫アレルギー学会総会学術大会
• [学会発表] 呼吸障害を併発したゾニサミドによる中毒性表皮壊死症の１例 (2019)
  • 著者名/発表者名: 福田美輝、中川幸延、清原英司、 荒瀬規子、金田眞理、藤本学
  • 学会等名: 第49回日本皮膚免疫アレルギー学会総会学術大会
• [学会発表] ミスフォールド蛋白質/MHCクラスII複合体 (2019)
  • 著者名/発表者名: 荒瀬規子
  • 学会等名: 第47回日本臨床免疫学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] Analysis of autoantibody against Ro52/IgG/HLA-DR complex in patients with Dermatomyositis (2019)
  • 著者名/発表者名: Noriko Arase, Kaori Odomari, Yorihisa Kotobuki, Hideaki Tsuji, Ran Sasai, Toru Hirano, Hideki Yorifuji, Kyoko Tonomura, Ichiro Katayama, Hiroyuki Murota, Hui Jin, Koichiro Ohmura, Atsushi Kumanogoh, Hisashi Arase, Manabu Fujimoto
  • 学会等名: 日本研究皮膚科学会 第44回年次学術大会・総会
• [学会発表] Female pattern hair loss (FPHL)を呈した１型糖尿病合併ライディッヒ細胞腫の1例 (2019)
  • 著者名/発表者名: 福田美輝、荒瀬規子、片山一朗、寺尾美香、乾重樹、藤本学
  • 学会等名: 第24回日本臨床毛髪学会学術集会
• [学会発表] MHCクラスⅡ分子によるDNAの提示 (2019)
  • 著者名/発表者名: 辻 英輝、大村 浩一郎、荒瀬 規子、香山 雅子、榊原 修平、菊谷 仁、末永 忠広、三森 経世、荒瀬 尚
  • 学会等名: 第29 回Kyoto T cell Conference
• [学会発表] TSHR / MHC class II complexes are involved in the pathogenesis of Graves' disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Hui Jin, Noriko Arase, Masako Kohyama, Tadahiro Suenaga, Takehiko Sasazuki, Hisashi Arase
  • 学会等名: 第18回あわじ感染と免疫フォーラム
• [学会発表] FcγRIIIA-mediated activation of NK cells by IgG heavy chain complexed with MHC class II molecules (2019)
  • 著者名/発表者名: Tadahiro Suenaga, Yuta Shimizu, Masako Kohyama, Hideki Yorifuji, Jin Hui, Noriko Arase, Hisashi Arase
  • 学会等名: 第48回日本免疫学会学術集会