HLAクラスII/ミスフォールド蛋白複合体抗体による慢性皮膚潰瘍の病態解明

2020 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 18K08296
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 荒瀬 規子 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (30360481)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 皮膚潰瘍 / HLA Class II / ミスフォールド蛋白 / β2GPI

研究実績の概要

申請者らは、HLAクラスII分子にいくつかの細胞内ミスフォールド蛋白質が直接会合することを見つけた。さらにHLAクラスII分子はそれらのミスフォールドタンパク質を細胞表面へ輸送するシャペロン様の機能を有することを見出した(Jiang, Arase et al. Int. Immunol. 2013)。さらにいくつかの自己免疫疾患で、これらミスフォールド蛋白質／HLAクラスII複合体に対して自己抗体が産生されることが判明した。関節リウマチ、抗リン脂質抗体症候群、ANCA関連血管炎、バセドウ病等で患者血清中に特異的ミスフォールド蛋白質／HLAクラスII複合体に対する自己抗体が見つかった(Jin, Arase et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2014, Tanimura et al. Blood 2015, Arthritis Rheumatol 2020, Hiwa, et al. Arthritis Rheumatol 2017他)。一方、原因不明の難治性慢性皮膚潰瘍患者約３割程度の血清中にβ2GPI/HLA Class II複合体抗体が存在した(Arase et al. Br J Dermatol. 2018)。そこでβ2GPI/MHCクラスII複合体の慢性皮膚潰瘍での役割を検討するためにβ2GPI/MHCクラスII複合体をマウスに免疫し、血清中の自己抗体を検討しマウスの症状を観察した。現時点で自己抗体の産生や皮膚症状は認められていない。現在、ミスフォールド蛋白質／HLAクラスII複合体による自己免疫疾患モデルマウス作成予備実験として免疫方法や、アジュバントの検討を行っている。また皮膚潰瘍に関連する新たな自己抗原を検索している。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

β2GPI/MHCクラスII複合体の病的意義や治療法を検討する目的でβ2GPI/MHCクラスII複合体をマウスに種々の方法を用いて免疫した。さらに他の抗原と疾患発症がより明らかな疾患モデルを用いてどの様な方法で免疫する抗原を作成するのが適切かについてマウスに投与する基礎実験を行なっている。さらに慢性皮膚潰瘍と関連する他の自己抗原候補分子に関して検討している。

今後の研究の推進方策

疾患発症モデルを樹立するためのミスフォールドタンパク質/MHCクラスII複合体のマウスへの免疫方法樹立に向けて解析を進めている。さらに自己免疫が関与する慢性皮膚潰瘍に関連する新たな自己抗原をクローニングを進めている。

次年度使用額が生じた理由

マウスモデル作成に基礎検討が必要となったためそれを行うために次年度での追加実験が必要となった。今年度の実験は既存の消耗品等で賄うことができた。コロナウィルス感染による緊急事態宣言で実験室への立ち入りが制限されたことも影響した。

研究成果

• [雑誌論文] Large-scale plasma-metabolome analysis identifies potential biomarkers of psoriasis and its clinical subtypes. (2021)
  • 著者名/発表者名: [Toshihiro Kishikawa,Noriko Arase,Shigeyoshi Tsuji,Yuichi Maeda,Takuro Nii,Jun Hirata,Ken Suzuki,Kenichi Yamamoto,Tatsuo Masuda,Kotaro Ogawa,Shiro Ohshima,Hidenori Inohara,Atsushi Kumanogoh,Manabu Fujimoto,Yukinori Okada]
  • 雑誌名: Journal of dermatological science 巻: 102 ページ: 78~84
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2021.03.006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A rare case of multiple pyoderma gangrenosum co-mobilized with pseudoxanthoma elasticum (2021)
  • 著者名/発表者名: [Saki Iga,Atsushi Tanemura,Takumi Kamitani,Madoka Takafuji,Yuma Hanaoka,Noriko Arase,Manabu Fujimoto]
  • 雑誌名: JOURNAL OF CUTANEOUS IMMUNOLOGY AND ALLERGY 巻: 4 ページ: 71~72
  • DOI: 10.1002/cia2.12159
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Increased levels of plasma nucleotides in patients with rheumatoid arthritis. (2021)
  • 著者名/発表者名: [Toshihiro Kishikawa,Yuichi Maeda,Takuro Nii,Noriko Arase,Jun Hirata,et.al.]
  • 雑誌名: International immunology 巻: 33 ページ: 119~124
  • DOI: 10.1093/intimm/dxaa059
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Immunohistopathological observation of a case recovering from leukotrichia after suction blister transplantation (2021)
  • 著者名/発表者名: [Atsushi Tanemura,Hanako Koguchi-Yoshioka,Kazunori Yokoi,Eiji Kiyohara,Noriko Arase,Rintaro Ohe,Tamio Suzuki,Manabu Fujimoto]
  • 雑誌名: JOURNAL OF DERMATOLOGY 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15855
  • 査読あり
• [雑誌論文] The beneficial effect of a PDE4 inhibitor in a patient with juvenile-onset intractable pityriasis rubra pilaris without CARD14 mutation (2021)
  • 著者名/発表者名: [Emi Inoue,Noriko Arase,Yuma Hanaoka,Atsushi Tanemura,Manabu Fujimoto]
  • 雑誌名: DERMATOLOGIC THERAPY 巻: 34 ページ: e14714
  • DOI: 10.1111/dth.14714
  • 査読あり
• [雑誌論文] Use of a combination of oral psoralen, ultraviolet A and interferon-gamma for the treatment of mycosis fungoides during pregnancy, which probably evoked CD8(+)CD30(+)lymphoproliferative disorder (2021)
  • 著者名/発表者名: [Kyoko Tonomura,Eiji Kiyohara,Yuya Nakanishi,Atsushi Tanemura,Noriko Arase,Yukinobu Nakagawa,Manabu Fujimoto]
  • 雑誌名: JOURNAL OF DERMATOLOGY 巻: 48 ページ: E17-E18
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15628
  • 査読あり
• [雑誌論文] Local and disease control for nasal melanoma treated with radiation and concomitant anti-programmed death 1 antibody (2020)
  • 著者名/発表者名: [Yuma Hanaoka,Atsushi Tanemura,Madoka Takafuji,Eiji Kiyohara,Noriko Arase,Osamu Suzuki,Fumiaki Isohashi,Kazuhiko Ogawa,Manabu Fujimoto]
  • 雑誌名: JOURNAL OF DERMATOLOGY 巻: 47 ページ: 423-425
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15256
  • 査読あり
• [雑誌論文] Case of granuloma annulare after using tocilizumab (2020)
  • 著者名/発表者名: [Kurumi Katsuda,Noriko Arase,Yukinobu Nakagawa,Atsushi Tanemura,Manabu Fujimoto]
  • 雑誌名: JOURNAL OF DERMATOLOGY 巻: 47 ページ: E117-E119
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15252
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genotype and phenotype analysis of patients with pediatric cutaneous mastocytosis, especially wild-type KIT patients (2020)
  • 著者名/発表者名: [Noriko Arase,Mari Wataya-Kaneda,Hiroyuki Murota,Yukinobu Nakagawa,Toshifumi Yamaoka,Saori Itoi-Ochi,Kouyuki Hirayasu,Hisashi Arase,Manabu Fujimoto,Ichiro Katayama]
  • 雑誌名: JOURNAL OF DERMATOLOGY 巻: 47 ページ: 426-429
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15266
  • 査読あり
• [雑誌論文] A case of zonisamide-induced toxic epidermal necrolysis with acute respiratory failure (2020)
  • 著者名/発表者名: [Miki Kume,Yukinobu Nakagawa,Eiji Kiyohara,Noriko Arase,Mari Wataya-Kaneda,Moto Yaga,Masahiro Yanagawa,Manabu Fujimoto]
  • 雑誌名: ALLERGOLOGY INTERNATIONAL 巻: 69 ページ: 642-644
  • DOI: 10.1016/j.alit.2020.04.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rare case of segmental vitiligo in which lesional enlargement occurred after suction blister transplantation (2020)
  • 著者名/発表者名: [Kurumi Katsuda,Atsushi Tanemura,Madoka Takafuji,Yuma Hanaoka,Eiji Kiyohara,Noriko Arase,Manabu Fujimoto]
  • 雑誌名: JOURNAL OF DERMATOLOGY 巻: 47 ページ: E340-E342
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15489
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immunohistochemical analysis of rhododendrol-induced leukoderma in improved and aggravated cases (2020)
  • 著者名/発表者名: [Masahito Yasuda,Akiko Sekiguchi,Chikako Kishi,Sayaka Toki,Noriko Arase,Aya Takahashi,Fei Yang,Atsushi Tanemura,Masahiro Hayashi,Yuko Abe,Toshihisa Hamada,Tamio Suzuki,Ichiro Katayama,Osamu Ishikawa]
  • 雑誌名: JOURNAL OF DERMATOLOGICAL SCIENCE 巻: 99 ページ: 140-143
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2020.06.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] The beta(2)-Glycoprotein I/HLA-DR Complex As A Major Autoantibody Target in Obstetric Antiphospholipid Syndrome (2020)
  • 著者名/発表者名: [Kenji Tanimura,Shigeru Saito,Mikiya Nakatsuka,Takeshi Nagamatsu,Tomoyuki Fujii,Atsushi Fukui,Masashi Deguchi,Yuki Sasagawa,Noriko Arase,Hisashi Arase,Hideto Yamada]
  • 雑誌名: ARTHRITIS & RHEUMATOLOGY 巻: 72 ページ: 1882-1891
  • DOI: 10.1002/art.41410
  • 査読あり
• [雑誌論文] First case of symmetrical acral keratoderma in Japan with filaggrin mutation who showed marked improvement in skin manifestations using moisturizer (2020)
  • 著者名/発表者名: [Kazuya Akaji,Noriko Arase,Jin Teng Peh,Eiji Kiyohara,Hiroyuki Murota,Toshifumi Nomura,Manabu Fujimoto]
  • 雑誌名: JOURNAL OF DERMATOLOGY 巻: 47 ページ: E291-E293
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15410
  • 査読あり
• [雑誌論文] Achievement of remission with surgical resection of a lung adenocarcinoma without systemic treatment in a rare case of anti-TIF1-gamma antibody-positive dermatomyositis (2020)
  • 著者名/発表者名: [Kyoko Tonomura,Yorihisa Kotobuki,Soichiro Funaki,Kurumi Katsuda,Noriko Arase,Eiji Kiyohara,Ikuko Ueda,Manabu Fujimoto]
  • 雑誌名: JOURNAL OF CUTANEOUS IMMUNOLOGY AND ALLERGY 巻: 3 ページ: 117-119
  • DOI: 10.1002/cia2.12134
  • 査読あり
• [雑誌論文] An Optimized Crovalimab Dose and Regimen Reduced the Formation of Drug-Target-Drug Complexes in Patients with Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria from the Phase I/II COMPOSER Trial (2020)
  • 著者名/発表者名: [Jun-Ichi Nishimura,Antoine Soubret,Simon Buatois,Jean-Eric Charoin,Sasha Sreckovic,Christoph Bucher,Jules Hernandez-Sanchez,Gregor Jordan,Julia Ramos,Noriko Arase,Masaki Hotta,Yoshitaka Isaka,Yoshikazu Ito,Yuzuru Kanakura,Jin Seok Kim,Taroh Kinoshita,Eiichi Morii,et.al.]
  • 雑誌名: BLOOD 巻: 136 ページ: null
  • DOI: 10.1182/blood-2020-136265
  • 査読あり
• [雑誌論文] Case of X-linked hypohidrotic ectodermal dysplasia, along with facial bilateral reticular pigmentation (2020)
  • 著者名/発表者名: [Tomo Kamitani,Noriko Arase,Toshifumi Nomura,Jin Teng Peh,Ichiro Katayama,Mari Wataya-Kaneda,Manabu Fujimoto]
  • 雑誌名: JOURNAL OF CUTANEOUS IMMUNOLOGY AND ALLERGY 巻: 3 ページ: 41-42
  • DOI: 10.1002/cia2.12097
  • 査読あり
• [雑誌論文] A case of giant porokeratosis coexisting disseminated superficial porokeratosis (2020)
  • 著者名/発表者名: [Saori Itoi-Ochi,Atsushi Tanemura,Noriko Arase,Manabu Fujimoto]
  • 雑誌名: JOURNAL OF CUTANEOUS IMMUNOLOGY AND ALLERGY 巻: 3 ページ: 139-141
  • DOI: 10.1002/cia2.12141
  • 査読あり
• [雑誌論文] A case of drug-induced hypersensitivity syndrome due to diaminodiphenyl sulfone complicated by acute respiratory failure with atypical erythema around existing prurigo (2020)
  • 著者名/発表者名: [Kazuya Akaji,Noriko Arase,Yukinobu Nakagawa,Atsushi Tanemura,Ichiro Katayama,Manabu Fujimoto]
  • 雑誌名: JOURNAL OF CUTANEOUS IMMUNOLOGY AND ALLERGY 巻: 3 ページ: 45-47
  • DOI: 10.1002/cia2.12106
  • 査読あり
• [雑誌論文] Trial of Nemolizumab and Topical Agents for Atopic Dermatitis with Pruritus (2020)
  • 著者名/発表者名: Kabashima K, Matsumura T, Komazaki H, Kawashima M; Nemolizumab-JP01 Study Group.
  • 雑誌名: N Engl J Med. 巻: 383 ページ: 141-150
  • DOI: 10.1056/NEJMoa1917006.
  • 査読あり
• [学会発表] ヘパリン類似物質が奏功した symmetrical acral keratoderma の1例 (2020)
  • 著者名/発表者名: 赤路和哉、荒瀬規子、Peh Jin Teng、清原英司、室田浩之、乃村俊史、藤本 学
  • 学会等名: 第84回日本皮膚科学会東部支部学術大会
• [学会発表] アプレミラストが奏効した若年性毛孔性紅色粃糠疹の1例 (2020)
  • 著者名/発表者名: 井上栄美、荒瀬規子、花岡佑真、種村 篤、藤本 学
  • 学会等名: 第84回日本皮膚科学会東京支部学術大会
• [学会発表] An Optimized Crovalimab Dose and Regimen Reduced the Formation of Drug-Target-Drug Complexes in Patients with Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria From the Phase I/II COMPOSER Trial. (2020)
  • 著者名/発表者名: Jun-ichi Nishimura, Antoine Soubret, Simon Buatois, Jean-Eric Charoin, Sasha Sreckovic, Christoph Bucher, Jules Hernandez-Sanchez, Gregor Jordan, Julia Ramos, Noriko Arase, Masaki Hotta, Yoshitaka Isaka, Yoshikazu Ito, Yuzuru Kanakura, Jin Seok Kim, Taroh Kinoshita, Eiichi Morii, et.al.
  • 学会等名: 62nd Ash Annual Meeting and Exposition
  • 国際学会