HLAクラスII/ミスフォールド蛋白複合体抗体による慢性皮膚潰瘍の病態解明

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18K08296
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 荒瀬 規子 大阪大学, 大学院医学系研究科, 助教 (30360481)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: Ro52/IgG/HLA-クラスII複合体 / 抗MDA5抗体陽性無筋炎型皮膚筋炎 / 抗合成酵素抗体症候群 / KL-6 / 皮膚潰瘍

研究実績の概要

申請者らはミスフォールド蛋白質/HLAクラスII複合体が細胞表面に輸送されることを発見した。さらに種々の膠原病でミスフォールド蛋白質/HLAクラスII複合体に対する自己抗体が産生されることを見出してきた。
原因不明の慢性皮膚潰瘍は患者のQOLが極めて低く、皮膚科医にとっても治療に難渋する疾患の一つである。私たちは以前原因不明の慢性皮膚潰瘍患者の約3割が、抗リン脂質抗体症候群のサブタイプと考えられる抗β2GPI/HLA-DR抗体陽性のグループに属することを発見した。
今回細胞質内蛋白、Ro52がIgG/HLAクラスIIと複合体を形成し細胞表面に輸送される現象を新たに発見した。さらにこのRo52/IgG/HLA-クラスII複合体に対する自己抗体は、皮膚潰瘍ができやすい抗MDA5抗体陽性無筋炎型皮膚筋炎や、抗合成酵素抗体症候群患者の患者血清の約90%に陽性となった。さらに抗MDA5抗体陽性無筋炎型皮膚筋炎や、抗合成酵素抗体症候群の患者において、抗Ro52/IgG/HLA-クラスII複合体抗体の治療前後の抗体価の推移は、病勢変化と関連する事が判明した。一方他の自己抗体ではこのような現象は認めなかった。さらに抗Ro52/IgG/HLA-クラスII複合体抗体をRo52リコンビナント蛋白で吸収したところ、皮膚筋炎患者血清ではRo52リコンビナント蛋白ではあまり吸収されないRo52/IgG/HLA-クラスII複合体特異的な自己抗体が産生されていた。このことより本複合体が病原性を有し、抗MDA5抗体陽性無筋炎型皮膚筋炎や、抗合成酵素抗体症候群の病態に関与している可能性が考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Age distribution and prevalence in different age groups of four myositis‐specific autoantibodies, including anti‐ARS, anti‐MDA5, anti‐Mi‐2, and anti‐TIF1γ antibodies (2023)
  • 著者名/発表者名: Ueda‐Hayakawa Ikuko、Tonomura Kyoko、Maekawa Aya、Kaneda Emi、Arase Noriko、Fujimoto Manabu
  • 雑誌名: The Journal of Dermatology 巻: in press ページ: Epub ahead
  • DOI: 10.1111/1346-8138.16772
  • 査読あり
• [雑誌論文] A case of erosive pustular dermatosis of the scalp following bullous pemphigoid in a hematopoietic stem cell transplant recipient (2023)
  • 著者名/発表者名: Yamashita Chigusa、Arase Noriko、Fukushima Kentaro、Ueda‐Hayakawa Ikuko、Tonomura Kyoko、Tanemura Atsushi、Sakai Hiroshi、Fujimoto Manabu
  • 雑誌名: The Journal of Dermatology 巻: in press ページ: Epub ahead
  • DOI: 10.1111/1346-8138.16743
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aggressive Squamous Cell Carcinoma in a Case of Epidermodysplasia Verruciformis Carrying a TMC6 Splice-site Mutation (2023)
  • 著者名/発表者名: Yokoi Kazunori、Arase Noriko、Shimbo Takashi、Fujimoto Manabu、Tanemura Atsushi
  • 雑誌名: Acta Dermato-Venereologica 巻: 103 ページ: online
  • DOI: 10.2340/actadv.v103.4550
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mitigating Drug Target Drug Complexes in Patients With Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria Who Switch C5 Inhibitors (2023)
  • 著者名/発表者名: Nishimura Jun‐ichi、Soubret Antoine、Arase Noriko、et al.
  • 雑誌名: Clinical Pharmacology & Therapeutics 巻: 113 ページ: 904～915
  • DOI: 10.1002/cpt.2851
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Blistering Papulosquamous Erythema with Arthralgia: A Quiz (2022)
  • 著者名/発表者名: Kurosaki Yukiho、Ishitsuka Yosuke、Kato Yasuhiro、Arase Noriko、Fujiomto Manabu
  • 雑誌名: Acta Dermato-Venereologica 巻: 102 ページ: online
  • DOI: 10.2340/actadv.v102.936
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Familial Michelin tire baby syndrome (2022)
  • 著者名/発表者名: Hayashi Mami、Wataya‐Kaneda Mari、Koguchi‐Yoshioka Hanako、Arase Noriko、Kubo Tateki、Nakano Hajime、Fujimoto Manabu
  • 雑誌名: The Journal of Dermatology 巻: 49 ページ: on line
  • DOI: 10.1111/1346-8138.16346
  • 査読あり
• [雑誌論文] Abrogation of self-tolerance by misfolded self-antigens complexed with MHC class II molecules (2022)
  • 著者名/発表者名: Jin Hui、Kishida Kazuki、Arase Noriko、Matsuoka Sumiko、Nakai Wataru、Kohyama Masako、Suenaga Tadahiro、Yamamoto Ken、Sasazuki Takehiko、Arase Hisashi
  • 雑誌名: Science Advances 巻: 8 ページ: on line
  • DOI: 10.1126/sciadv.abj9867
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Serum autoantibodies against the extracellular region of α6β4 integrin in a patient with dipeptidyl peptidase-4 inhibitor induced bullous pemphigoid (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamashita Chigusa、Arase Noriko、Higuchi Shuhei、Arase Hisashi、Takagi Junichi、Nojima Satoshi、Tanemura Atsushi、Fujimoto Manabu
  • 雑誌名: JAAD Case Reports 巻: 20 ページ: 65～68
  • DOI: 10.1016/j.jdcr.2021.12.021
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Case of Pretibial Epidermolysis Bullosa with Novel Mutations of the COL7A1 Gene (2022)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Yuri、Kotobuki Yorihisa、Arase Noriko、Arase Hisashi、Katayama Ichiro、Fujimoto Manabu
  • 雑誌名: Annals of Dermatology 巻: 34 ページ: 81～81
  • DOI: 10.5021/ad.2022.34.1.81
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cell surface-expressed Ro52/IgG/HLA-DR complex is targeted by autoantibodies in patients with inflammatory myopathies (2022)
  • 著者名/発表者名: Arase Noriko、Tsuji Hideaki、Takamatsu Hyota、Jin Hui、et al.
  • 雑誌名: Journal of Autoimmunity 巻: 126 ページ: 102774～102774
  • DOI: 10.1016/j.jaut.2021.102774
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 抗MDA5抗体陽性皮膚筋炎の加療中に皮膚腺病を発症した１例 (2023)
  • 著者名/発表者名: 秦野暢子、外村香子、木原俊輔、浅田充夫、山下千佳紗、石塚洋典、荒瀬規子、植田郁子、種村篤、藤本学、平田陽彦、五十嵐謙人、山本剛、木村優香、片岡葉子
  • 学会等名: 第496回大阪地方会
• [学会発表] TMC6に変異を認め進行有棘細胞癌を生じた疣贅状表皮発育異常症の1例 (2022)
  • 著者名/発表者名: 藤本 萌、横井一範、黒神 祐、外村香子、荒瀬規子、種村 篤、藤本 学、新保敬史、玉井克人
  • 学会等名: 第73回皮膚科学会中部支部
• [学会発表] 造血幹細胞移植後に生じたerosive pustular dermatosis of the scalpの1例 (2022)
  • 著者名/発表者名: 山下千佳紗、荒瀬規子、坂井浩志、藤本 学
  • 学会等名: 日本皮膚科学会 第115回近畿皮膚科集談会