組織常在性記憶T細胞によるアトピー性皮膚炎の再発機構の解明

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18K08297
• 研究機関: 鳥取大学
• 研究代表者: 村田 暁彦 鳥取大学, 医学部, 助教 (90624221)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 組織常在性記憶T細胞 / ヘルパーT細胞 / 皮膚局所の免疫記憶 / アトピー性皮膚炎 / 接触性皮膚炎

研究実績の概要

接触性皮膚炎やアトピー性皮膚炎などの炎症性皮膚疾患が、同一部位で再発・寛解を繰り返す原因として、炎症を経験し治癒した部位に形成される「局所的な免疫記憶」の関与が考えられている。これまでに、炎症終息後も皮膚に残存するキラーT細胞の一種のCD8+ 常在性記憶T細胞 (Resident memory T cells: TRM)が局所の免疫記憶を担うことが示されているが、この記憶が長期間維持される機構は不明であった。
そこで本研究で、BALB/cマウスの接触過敏症をモデルに皮膚局所の免疫記憶の長期維持機構を解析したところ、炎症終息後の表皮にCD8+ TRMが残存することに加え、真皮において多数のCD4+ TRM(ヘルパーT細胞の一種)が残存することを新たに見出した。各々のT細胞サブセットを除去する実験等により、CD8+ TRMとCD4+ TRMはどちらも単独で皮膚局所の免疫記憶を形成し、抗原の再暴露時の局所的な抗原感受性の増加、及び炎症反応の増大を生じさせることが分かった。また、抗原の再暴露後に両方のTRMが炎症性サイトカイン(IFNgとTNF)を迅速に産生することで局所的な炎症反応の増大が生じることが示唆された。さらに、炎症を経験した皮膚のCD8+ TRMは時間とともに徐々に減少し、炎症の終息後１年以内にほとんどが皮膚から失われたのに対し、CD4+ TRMはその間減少することなく維持され続けた。よって本研究により、皮膚局所の免疫記憶は皮膚に留まり続けるCD4+ TRMによって長期間維持されることが明らかになった。
炎症性皮膚疾患の再発を防止するためには、皮膚局所の免疫記憶を解消することで、亢進した抗原感受性を元の状態に戻す必要があると考えられる。そのためには、特にCD4+ TRMを皮膚局所から除去する必要があることが、今回の結果から示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] 常在生記憶ヘルパーT細胞が担う皮膚の局所的な長期免疫記憶 (2021)
  • 著者名/発表者名: 村田暁彦
  • 雑誌名: 臨床免疫・アレルギー科 巻: 75 ページ: 292-298
• [雑誌論文] CD4+ resident memory T cells mediate long-term local skin immune memory of contact hypersensitivity in BALB/c mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Akihiko Murata, Shin-Ichi Hayashi
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 11 ページ: 775
  • DOI: 10.3389/fimmu.2020.00775
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Local injection of CCL19-expressing mesenchymal stem cells augments the therapeutic efficacy of anti-PD-L1 antibody by promoting infiltration of immune cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Yuichi Iida, Rintaro Yoshikawa, Akihiko Murata, Hitoshi Kotani, Yasuhiro Kazuki, Mitsuo Oshimura, Yumi Matsuzaki, Mamoru Harada
  • 雑誌名: Journal for ImmunoTherapy of Cancer 巻: 8 ページ: e000582
  • DOI: 10.1136/ jitc-2020-000582
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Overexpression of miR‐669m inhibits erythroblast differentiation (2020)
  • 著者名/発表者名: Ryutaro Kotaki, Masaharu Kawashima, Asuka Yamaguchi, Naoto Suzuki, Ryo Koyama‐Nasu, Daisuke Ogiya, Kazuki Okuyama, Yuichiro Yamamoto, Masako Takamatsu, Natsumi Kurosaki, Kiyoshi Ando, Akihiko Murata, Masato Ohtsuka, So Nakagawa, Koko Katagiri, Ai Kotani
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 ページ: 13554
  • DOI: 10.1038/s41598-020-70442-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Multiple developmental pathways lead to the generation of CD4 T-cell memory (2020)
  • 著者名/発表者名: Shintaro Hojyo, Damon Tumes, Akihiko Murata, Koji Tokoyoda
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 32 ページ: 589-595
  • DOI: 10.1093/intimm/dxaa051
  • 査読あり / 国際共著
• [備考] 鳥取大学医学部プレスリリース 皮膚炎の免疫記憶細胞を同定
  • URL: https://www.med.tottori-u.ac.jp/files/42351.pdf