血管内皮細胞培養シートを用いた蕁麻疹モデルの構築と血液凝固因子の役割の解明

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18K08298
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 秀 道広 広島大学, 医系科学研究科(医), 教授 (50284188)
• 研究分担者: 高萩 俊輔 広島大学, 病院(医), 講師 (40448246)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 血管内皮細胞 / 蕁麻疹 / ヒスタミン / 血液凝固因子 / 補体 / 血管透過性

研究実績の概要

特発性の蕁麻疹の病態を解明するため、本研究では血管内細胞培養シートの電気的なインピーダンスを測定する血管透過性評価システムを用い、ヒスタミンと相乗的に作用して血管透過性を亢進させる自然免疫活性化物質および炎症性サイトカイン等の内因物質を探索してきた。また、ヒスタミンが血液凝固経路を介して皮膚マスト細胞を活性化するための機序を明らかにするため、今年度は特に各種活性化血液凝固因子による好塩基球および皮膚マスト細胞の活性化機序を解析した。
その結果、血管内皮細胞をヒスタミンおよびLPSにより刺激すると刺激数分後から１時間程度の間に組織因子のmRNA発現が起こり、組織因子の発現が蕁麻疹における一過性の膨疹の出現を制御している可能性が示された。一方、皮膚マスト細胞にはこれまでの報告通り蛋白分解酵素活性化受容体（Protease activating receptor: PAR）-１の発現を確認したが、皮膚マスト細胞を各種活性化血液凝固因子およびPAR-1アゴニストに作用させてもヒスタミン遊離は起こらなかった。そこで、血液凝固因子の補体成分に対する活性を検討したところ、血液凝固系の第X、II因子および線溶系のプラスミンが補体第5因子(C5)を分解してC5aを産生し、C5a受容体を活性化することで皮膚マスト細胞と好塩基球からヒスタミン遊離を起こすことが明らかになった。この活性化はC5a受容体拮抗薬(W54011)および蛋白分解酵素であるナファモスタットにより完全に阻害され、C5が分解されてC5aを生じ、皮膚マスト細胞および末梢血中の好塩基球を活性化することが証明された。

備考

研究成果のプレスリリース

研究成果

• [国際共同研究] シャリティ大学(ドイツ)
  • 国名: ドイツ
  • 外国機関名: シャリティ大学
• [雑誌論文] Fasting-associated urticaria and/or anaphylaxis: A case report. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kunitsu T, Ueba S, Nakajima R, Nonomura K, Maruo Y, Hide M
  • 雑誌名: Allergol Int 巻: 70 ページ: 271-273
  • DOI: 10.1016/j.alit.2020.09.006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Roles of omalizumab in various allergic diseases. (2020)
  • 著者名/発表者名: Okayama Y, Matsumoto H, Odajima H, Takahagi S, Hide M, Okubo K.
  • 雑誌名: Allergol Int 巻: 69 ページ: 167-77
  • DOI: 10.1016/j.alit.2020.01.004
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The relationship between the development of erythroderma in patients with atopic dermatitis and the avoidance of anti-inflammatory topical drugs. (2020)
  • 著者名/発表者名: Otsuka R, Tanaka A, Takahashi M, Saito R, Iwamoto K, Takahagi S, Kan T, Morioke S, HideM.
  • 雑誌名: Allergol Int 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1016/j.alit.2020.11.009
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Randomized double‐blind cross‐over trial of bath additive containing tannic acid in patients with atopic dermatitis (2020)
  • 著者名/発表者名: Takahagi Shunsuke、Harada Naoe、Kamegashira Akiko、Suzuki Shigeru、Shindo Hajime、Kanatani Hirotoshi、Tanaka Akio、Mizuno Hayato、Hide Michihiro
  • 雑誌名: Journal of Cutaneous Immunology and Allergy 巻: 3 ページ: 56～61
  • DOI: 10.1002/cia2.12112
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Definition, aims, and implementation of GA2 LEN/HAEi Angioedema Centers of Reference and Excellence. (2020)
  • 著者名/発表者名: Maurer M, Aberer W, Agondi R, Al-Ahmad M, Al-Nesf MA, Ansotegui I, Arnaout R, Arruda LK, Asero R, Aygoren-Pursu E （49番目にFukunaga A, 59番目にHide M）et al
  • 雑誌名: Allergy 巻: 75 ページ: 2115-23
  • DOI: 10.1111/all.14293
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Japanese guidelines for atopic dermatitis 2020. (2020)
  • 著者名/発表者名: Katoh N, Ohya Y, Ikeda M, Ebihara T, Katayama I, Saeki H, Shimojo N, Tanaka A, Nakahara T, Nagao M (11番目にHide M, 16番目にMurota H) et al
  • 雑誌名: Allergol Int 巻: 69 ページ: 356-369
  • DOI: 10.1016/j.alit.2020.02.006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Case of anaphylaxis to maltose solution. (2020)
  • 著者名/発表者名: Moriwaki M, Umeda N, Ishii K, Morikawa H, Takahagi S, Hide M
  • 雑誌名: J Dermatol 巻: 47 ページ: e107-e108
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15263
  • 査読あり
• [雑誌論文] A case of millet allergy that developed into wheat-induced anaphylaxis by cross-reaction between millet and wheat antigens. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kotachi M, Takahagi S, Ishii K, Hanaoka K, Tanaka A, Hide M
  • 雑誌名: Allergol Int 巻: 69 ページ: 471-473
  • DOI: 10.1016/j.alit.2019.12.011
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Increase of tissue factor expression on the surface of peripheral monocytes of patients with chronic spontaneous urticaria. (2020)
  • 著者名/発表者名: Saito R, Yanase Y, Kamegashira A, Takahagi S, Tanaka A, Uchida K, Kawaguchi T, Hide M
  • 雑誌名: Allergy 巻: 75 ページ: 971-974
  • DOI: 10.1111/all.14110
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sensitization against skin resident fungi is associated with atopy in cholinergic urticaria patients. (2020)
  • 著者名/発表者名: Altrichter S, Schumacher P, Alraboni O, Wang Y, Hiragun M, Hide M, Maurer M
  • 雑誌名: Clin Transl Allergy 巻: 10 ページ: 18-18
  • DOI: 10.1186/s13601-020-00324-z
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Change in the characteristics of patients with latex allergy from 1999 to 2014. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kawai M, Kondo Y, Nakajima Y, Tsuge I, Yoshikawa T, Yagami A, Aihara M, Ikezawa Z, Ohya Y, Kitabayashi T, Saito H, Shibata R, Naito T, Harada S, Hide M, Matsunaga K, Miyasaka K, Akasawa A.
  • 雑誌名: Fujita Medical Journal. 巻: 6 ページ: 67-72
  • DOI: 10.20407/fmj.2019-013
  • 査読あり
• [雑誌論文] Histamine- or vascular endothelial growth factor-induced tissue factor expression and gap formation between vascular endothelial cells are synergistically enhanced by lipopolysaccharide, tumor necrosis factor-alpha, interleukin (IL)-33 or IL-1b. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kamegashira A, Yanase Y, Takahagi S, Saito R, Uchida K, Kawaguchi T, Ishii K, Tanaka A, Ozawa K, Hide M
  • 雑誌名: J Dermatol 巻: 47 ページ: 1293-1300
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15516
  • 査読あり
• [雑誌論文] Exploration of biomarkers to predict clinical improvement of atopic dermatitis in patients treated with dupilumab: A study protocol. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakahara T, Izuhara K, Onozuka D, Nunomura S, Tamagawa-Mineoka R, Masuda K, Ichiyama S, Saeki H, Kabata Y, Abe R (21番目にHide M) et al.
  • 雑誌名: Medicine (Baltimore) 巻: 99 ページ: e22043-e22043
  • DOI: 10.1097/MD.0000000000022043
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dupilumab Provides Favorable Safety and Sustained Efficacy for up to 3 Years in an Open-Label Study of Adults with Moderate-to-Severe Atopic Dermatitis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Beck LA, Thaci D, Deleuran M, Blauvelt A, Bissonnette R, de Bruin-Weller M, Hide M, Sher L, Hussain I, Chen Z et al
  • 雑誌名: Am J Clin Dermatol 巻: 21 ページ: 567-577
  • DOI: 10.1007/s40257-020-00527-x
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The relationship between the inadequate treatment of atopic dermatitis and the development of erythroderma. (2020)
  • 著者名/発表者名: Otsuka R, Tanaka A, Saito R, Iwamoto K, Takahagi S, Kan T, Morioke S, Hide M.
  • 雑誌名: Allergol Int 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1016/j.alit.2020.11.009
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Efficacy and safety of dupilumab in Japanese adults with moderate-to-severe atopic dermatitis: a subanalysis of three clinical trials. (2020)
  • 著者名/発表者名: Katoh N, Kataoka Y, Saeki H, Hide M, Kabashima K, Etoh T, Igarashi A, Imafuku S, Kawashima M, Ohtsuki M et al
  • 雑誌名: Br J Dermatol 巻: 183 ページ: 39-51
  • DOI: 10.1111/bjd.18565
  • 査読あり
• [雑誌論文] Type-I-hypersensitivity to 15 kDa, 28 kDa and 54 kDa proteins in vitellogenin specific to Gadus chalcogrammus roe. (2020)
  • 著者名/発表者名: Hanaoka K, Takahagi S, Ishii K, Nakano M, Chinuki Y, Tanaka A, Yanase Y, Hide M
  • 雑誌名: Allergol Int 巻: 69 ページ: 253-260
  • DOI: 10.1016/j.alit.2019.09.007
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Efficacy, pharmacokinetics, and safety of icatibant for the treatment of Japanese patients with an acute attack of hereditary angioedema: A phase 3 open-label study. (2020)
  • 著者名/発表者名: Hide M, Fukunaga A, Maehara J, Eto K, Hao J, Vardi M, Nomoto Y
  • 雑誌名: Allergol Int 巻: 69 ページ: 268-273
  • DOI: 10.1016/j.alit.2019.08.012
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Clinical utility of the basophil activation test in the diagnosis of sweat allergy. (2020)
  • 著者名/発表者名: Oda Y, Washio K, Fukunaga A, Imamura S, Hatakeyama M, Ogura K, Ishii K, Hide M, Nishigori C
  • 雑誌名: Allergol Int 巻: 69 ページ: 261-267
  • DOI: 10.1016/j.alit.2019.09.003
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] アレルギー患者のそう痒に対するルパタジンの長期有用性. (2020)
  • 著者名/発表者名: 秀 道広、平田和也、籠田成靖、久保 肇、鈴木貴雅、田中理華、青木 寛.
  • 雑誌名: アレルギー 巻: 39 ページ: 174-183
  • 査読あり
• [雑誌論文] 蕁麻疹診療ガイドライン２０１８のポイント解説～薬物療法を中心に. (2020)
  • 著者名/発表者名: 松原大樹、森桶 聡、秀 道広.
  • 雑誌名: 日本薬剤師学会雑誌. 巻: 72 ページ: 505-510
• [雑誌論文] 慢性蕁麻疹の病態と血液凝固反応の関係. (2020)
  • 著者名/発表者名: 柳瀬雄輝、高萩俊輔、秀 道広.
  • 雑誌名: 血栓止血誌 巻: 31 ページ: 295-300
• [雑誌論文] 蕁麻疹の病態と治療. (2020)
  • 著者名/発表者名: 秀 道広
  • 雑誌名: マルホ皮膚科セミナー 巻: 266 ページ: 57-63
• [学会発表] 脱毛と無汗を生じた薬剤性皮膚障害の１例 (2021)
  • 著者名/発表者名: 栁田のぞみ, 高萩俊輔, 岩本和真, 梅田 直樹
  • 学会等名: 第148回日本皮膚科学会広島地方会
• [学会発表] 慢性蕁麻疹の病態とIgEの役割 (2021)
  • 著者名/発表者名: 秀 道広
  • 学会等名: 第3回日本アレルギー学会中国・四国地方会
  • 招待講演
• [学会発表] コリン性蕁麻疹患者における汗中ヒスタミン濃度の測定 (2020)
  • 著者名/発表者名: 原田直江, 高萩俊輔, 岡本真由美, 石井香, 秀道広
  • 学会等名: 第119回日本皮膚科学会総会
• [学会発表] 無汗部位と疼痛部位が一致しなかった特発性後天性全身性無汗症の1例 (2020)
  • 著者名/発表者名: 水野隼登, 岡本真由美, 高萩 俊輔, 秀道広
  • 学会等名: 第28回日本発汗学会総会
• [学会発表] アトピー性皮膚炎に対するタンニン酸入浴剤の有効性の検討－無作為化二重盲検クロスオーバー試験－ (2020)
  • 著者名/発表者名: 亀頭晶子, 高萩俊輔, 信藤肇, 鈴木茂, 金谷裕敏, 原田直江, 秀道広
  • 学会等名: 第72回日本皮膚科学会西部支部学術大会
• [学会発表] Activated extrinsic coagulation factors induce degranulation of human skin mast cells and basophils through complement (2020)
  • 著者名/発表者名: Yuhki Yanase, Yoshimi Matsuo, Tomoko Kawaguchi, Kaori Ishii, Shunsuke Takahagi, Michihiro Hide
  • 学会等名: JSA/WAO Joint Congress 2020
  • 国際学会
• [学会発表] Insight into chronic urticaria for diagnosis and management (2020)
  • 著者名/発表者名: Hide M.
  • 学会等名: JSA/WAO Joint Congress 2020, Plenary Lecture 2 Skin Allergy
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Pathogenesis of urticaria refractory to antihistamines (2020)
  • 著者名/発表者名: Hide M
  • 学会等名: JSA/WAO Joint Congress 2021, Symposium 30 Sever Urticaria
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] CindU2020: Where do we stand? Treatments, tests and therapeutic targets (2020)
  • 著者名/発表者名: Hide M.
  • 学会等名: 5th GA2LEN Global Urticaria Forum
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 皮膚を透して見るヒスタミンの役割と法則 (2020)
  • 著者名/発表者名: 秀 道広
  • 学会等名: 第22回日本ヒスタミン学会, Opening Remarks
• [学会発表] 汗が皮膚の敵となるしくみ (2020)
  • 著者名/発表者名: 秀 道広
  • 学会等名: 第36回日本臨床皮膚科医会総会・学術大会, シンポジウム24
  • 招待講演
• [学会発表] Efficacy and safety of Ligelizumab for CSU in Japanese patients: Subgroup analysis of Phase 2b study (2020)
  • 著者名/発表者名: Hide M.
  • 学会等名: JSA/WAO Joint Congress 2020
  • 国際学会
• [学会発表] The role of complement C5a produced in the cascade of coagulation and fibrinolysis for the activation of skin mast cells and basophils in chronic spontaneous urticaria (2020)
  • 著者名/発表者名: Hide M.
  • 学会等名: 5th GA2LEN Global Urticaria Forum, Session I. The aetiopathogenesis of urticaria
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 蕁麻疹・肥満細胞部会報告 (2020)
  • 著者名/発表者名: 秀 道広
  • 学会等名: 第50回日本皮膚免疫アレルギー学会, 免疫アレルギー 最近の進歩ーannual reviewと専門部会報告
  • 招待講演
• [学会発表] 「表面プラズモン共鳴イメージングセンサによるアレルギー・がん診断法の開発」 (2020)
  • 著者名/発表者名: 秀 道広
  • 学会等名: 2020年度第3回ヘルスケア・医療福祉事業化交流会
• [学会発表] 「表面プラズモン共鳴イメージングセンサによるアレルギー・がん診断法の開発」 (2020)
  • 著者名/発表者名: 秀 道広
  • 学会等名: ファーマラボEXPOアカデミックフォーラム
• [図書] What's NEW in皮膚科学2020-2021 (2020)
  • 著者名/発表者名: 秀 道広
  • 総ページ数: 238
  • 出版者: メディカルレビュー社
  • ISBN: 978-4-7792-2268-9
• [備考] 【研究成果】慢性蕁麻疹が血液凝固反応と補体活性化により起こることを解明
  • URL: https://www.hiroshima-u.ac.jp/news/60286
• [産業財産権] 凝固・線溶系と補体を介したマスト細胞および好塩基球の活性化の制御並びにその医薬用途 (2020)
  • 発明者名: 秀 道広、柳瀬雄輝
  • 権利者名: 国立大学法人広島大学 学校法人 川崎学園 川崎医科大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2020-129777