メラノーマに対する遺伝子改変iPS細胞由来M1マクロファージ療法の開発

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18K08301
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 福島 聡 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (50398210)
• 研究分担者: 尹 浩信 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (20282634) [辞退]
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: メラノーマ / iPS細胞 / マクロファージ / がん免疫療法 / 腫瘍微小環境 / 4-1BBL / 抗原特異性 / 免疫細胞治療

研究実績の概要

まずB6マウスに同一の遺伝的背景を持つマウスメラノーマを播種させ、同系統のiPS細胞由来マクロファージ（iPS-MP）で治療する実験系を用いて研究を行った。IL-15、OX40、4-1BBL遺伝子改変を行なったiPS-MPは、遺伝子改変をおこなっていないiPS-MPよりも、有意に腫瘍の播種を抑制した。今年度は特にiPS-MP-41BBLの効果発現メカニズム、特に抗原特異的なT細胞に対する影響を解析した。モデル抗原として卵白アルブミン（OVA）とOVA発現マウスメラノーマ（MO4）を用いた。OVAペプチドを負荷したiPS-MP-41BBLの投与によりマウス体内でOVA特異キラーT細胞が脾臓で増加すること、さらには腫瘍内浸潤も増加することを確認した。4-1BBLがない細胞での免疫に比べて、CD8陽性かつOVAテトラマー陽性細胞は6.21%から20.89%と増加していた。このことは、iPS-MP-41BBLが抗原特異的なキラーT細胞をマウス体内で効率的に誘導できることを示している。また、in vitroでOVA特異的なT細胞の増殖をiPS-MP-41BBLが有意に増強することも確認した。
また、将来の臨床応用を目指して、B6マウスと遺伝的背景が同じB6マウス由来iPS細胞を使った治療と、MHC class Iは同じだが、MHC class II がひとつだけ違う遺伝的背景をもつE14-ES細胞から作成したMPすなわちE14-ES-MP-41BBLとその治療効果を比べた。その結果、ほぼ遜色ない効果を確認した。これは、将来iPSバンクを用いたアロ細胞治療を行うときに、他人から作成したHLAが若干不一致なiPS-MPでも治療ができる可能性を示している。このとき、各臓器を組織学的に検討したが、自己免疫現象が起きている所見はなかった。

研究成果

• [雑誌論文] Existence of Staphylococcus aureus correlates with the progression of extramammary Paget's disease: potential involvement of interleukin-17 and M2-like macrophage polarization. (2021)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto R, Kajihara I, Mijiddorj T, Otsuka-Maeda S, Sawamura S, Nishimura Y, Kanemaru H, Kanazawa-Yamada S, Nakamura K, Honda N, Makino K, Aoi J, Igata T, Makino T, Masuguchi S, Fukushima S, Morinaga J, Komohara Y, Ihn H.
  • 雑誌名: Eur J Dermatol. 巻: 31 ページ: 48-54
  • DOI: 10.1684/ejd.2021.3972.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immune cell therapy against disseminated melanoma by utilizing induced pluripotent stem cell-derived myeloid cell lines producing interferon-beta or interleukin-15/interleukin-15 receptor alpha (2021)
  • 著者名/発表者名: Mizuhashi S, Kubo Y, Fukushima S, Kanemaru H, Nakahara S, Miyasita A, Ishibashi T, Kuriyama H, Kimura T, Masuguchi S, Zhang R, Iwama T, Nakatsura T, Uemura Y, Senju S, Ihn H.
  • 雑誌名: J Dermatol Sci. 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2021.03.005.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Improved safety of induced pluripotent stem cell-derived antigen-presenting cell-based cancer immunotherapy (2021)
  • 著者名/発表者名: Mashima H, Zhang R, Kobayashi T, Tsukamoto H, Liu T, Iwama T, Hagiya Y, Yamamoto M, Fukushima S, Okada S, Idiris A, Kaneko S, Nakatsura T, Ohdan H, Uemura Y.
  • 雑誌名: Mol Ther Methods Clin Dev . 巻: 21 ページ: 171-179
  • DOI: 10.1016/j.omtm.2021.03.002.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Five-year survival with nivolumab in previously untreated Japanese patients with advanced or recurrent malignant melanoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Uhara H, Kiyohara Y, Uehara J, Fujisawa Y, Takenouchi T, Otsuka M, Uchi H, Fukushima S, Minami H, Hatsumichi M, Yamazaki N.
  • 雑誌名: J Dermatol . 巻: 48 ページ: 592-599
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15804.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immunotherapy with 4-1BBL-Expressing iPS Cell-Derived Myeloid Lines Amplifies Antigen-Specific T Cell Infiltration in Advanced Melanoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Kuriyama H, Fukushima S, Kimura T, Kanemaru H, Miyashita A, Okada E, Kubo Y, Nakahara S, Tokuzumi A, Nishimura Y, Kajihara I, Makino K, Aoi J, Masuguchi S, Tsukamoto H, Inozume T, Zhang R, Nakatsura T, Uemura Y, Senju S, Ihn H.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci . 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.3390/ijms22041958.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nucleosome assembly protein 1-like 4, a new therapeutic target for proliferation and invasion of melanoma cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Mizuhashi S, Fukushima S, Ishibashi T, Kuriyama H, Kimura T, Kanemaru H, Kajihara I, Makino K, Miyashita A, Aoi J, Kita K, Ihn H.
  • 雑誌名: J Dermatol Sci . 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2021.02.001.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Concordance and Discordance Rates of V-Raf Murine Sarcoma Viral Oncogene Homolog B1 ( BRAF) V600E Status in Metastatic against Primary Lesion of Melanoma: A Meta-analysis (2020)
  • 著者名/発表者名: Yokomichi H, Inozume T, Wada M, Asai J, Igaki H, Namikawa K, Hayashi A, Fukushima S, Fujimura T, Koga H, Nakamura Y, Mochizuki M, Yamagata Z.
  • 雑誌名: JMA J . 巻: 3 ページ: 274-279
  • DOI: 10.31662/jmaj.2020-0016.
  • 査読あり
• [雑誌論文] miR-524-5p reduces the progression of the BRAF inhibitor-resistant melanoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Nguyen MT, Lin CH, Liu SM, Miyashita A, Ihn H, Lin H, Ng CH, Tsai JC, Chen MH, Tsai MS, Lin IY, Liu SC, Li LY, Fukushima S, Lu J, Ma N.
  • 雑誌名: Neoplasia . 巻: 22 ページ: 789-799
  • DOI: 10.1016/j.neo.2020.10.009.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Skin microbiome in acral melanoma: Corynebacterium is associated with advanced melanoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Mizuhashi S, Kajihara I, Sawamura S, Kanemaru H, Makino K, Aoi J, Makino T, Masuguchi S, Fukushima S, Ihn H.
  • 雑誌名: J Dermatol . 巻: 48 ページ: e15-e16
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15633.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Methyl-CpG binding domain protein 3: a new diagnostic marker and potential therapeutic target of melanoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Ishibashi T, Kajihara I, Mizuhashi S, Kuriyama H, Kimura T, Kanemaru H, Makino K, Miyashita A, Aoi J, Makino T, Fukushima S, Kita K, Ihn H.
  • 雑誌名: Biosci Trends . 巻: 14 ページ: 390-395
  • DOI: 10.5582/bst.2020.01048.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Matrin-3 plays an important role in cell cycle and apoptosis for survival in malignant melanoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Kuriyama H, Fukushima S, Kimura T, Okada E, Ishibashi T, Mizuhashi S, Kanemaru H, Kajihara I, Makino K, Miyashita A, Aoi J, Okada S, Ihn H, Kita K.
  • 雑誌名: J Dermatol Sci. 巻: 100 ページ: 110-119
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2020.08.013.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Single administration of avelumab induced a complete response in thyroid transcription factor 1-positive combined Merkel cell carcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Kanemaru H, Fukushima S, Mizukami Y, Sawamura S, Nakamura K, Honda N, Makino K, Kajihara I, Aoi J, Makino T, Kawasaki T, Kudou E, Jhono M, Ito T, Arima N, Ihn H.
  • 雑誌名: J Dermatol . 巻: 47 ページ: 1317-1321.
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15543.
  • 査読あり
• [雑誌論文] BATF2 expression as a novel marker for invasive phenotype in malignant melanoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Tagawa H, Kanemaru H, Kimura T, Kuriyama H, Sawamura S, Kajihara I, Miyashita A, Aoi J, Fukushima S, Ihn H.
  • 雑誌名: J Dermatol . 巻: 47 ページ: e372-e373
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15495.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum anti-p53 autoantibodies in angiosarcoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Kiyohara M, Aoi J, Kajihara I, Otuka S, Kadomatsu T, Fukushima S, Ihn H.
  • 雑誌名: J Dermatol . 巻: 47 ページ: 849-854.
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15416.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Induced pluripotent stem cell-derived myeloid cells expressing OX40 ligand amplify antigen-specific T cells in advanced melanoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Kimura T, Fukushima S, Okada E, Kuriyama H, Kanemaru H, Kadohisa-Tsuruta M, Kubo Y, Nakahara S, Tokuzumi A, Kajihara I, Makino K, Miyashita A, Aoi J, Makino T, Tsukamoto H, Nishimura Y, Inozume T, Zhang R, Uemura Y, Senju S, Ihn H.
  • 雑誌名: Pigment Cell Melanoma Res . 巻: 33 ページ: 744-755
  • DOI: 10.1111/pcmr.12887.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serious disseminated intravascular coagulation associated with combination therapy of nivolumab and ipilimumab in advanced melanoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Kuriyama H, Fukushima S, Nakahara S, Kanemaru H, Miyashita A, Aoi J, Tomita Y, Kawasaki T, Nosaka K, Ihn H.
  • 雑誌名: J Dermatol . 巻: 47 ページ: e235-e237
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15336.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Case series of cutaneous T-cell lymphomas treated with bexarotene-based therapy (2020)
  • 著者名/発表者名: Fujimura T, Sato Y, Tanita K, Amagai R, Shimauchi T, Ogata D, Fukushima S, Miyashita A, Fujisawa Y, Kambayashi Y, Aiba S.
  • 雑誌名: J Dermatol . 巻: 47 ページ: 636-640.
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15322.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of Endoglin Exerts Antitumor Effects through the Regulation of Non-Smad TGF-β Signaling in Angiosarcoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto R, Kajihara I, Miyauchi H, Maeda-Otsuka S, Yamada-Kanazawa S, Sawamura S, Kanemaru H, Makino K, Aoi J, Makino T, Fukushima S, Masuzawa M, Masuzawa M, Amoh Y, Hoshina D, Abe R, Ihn H.
  • 雑誌名: J Invest Dermatol . 巻: 140 ページ: 2060-2072.e6.
  • DOI: 10.1016/j.jid.2020.01.031.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Non-small-cell Lung Cancer with Severe Skin Manifestations Related to Radiation Recall Dermatitis after Atezolizumab Treatment (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakashima K, Saruwatari K, Sato R, Imamura K, Kajihara I, Fukushima S, Saito T, Ishizuka S, Tamanoi D, Jodai T, Hamada S, Tomita Y, Saeki S, Ichiyasu H, Oya N, Ihn H, Sakagami T.
  • 雑誌名: Intern Med . 巻: 59 ページ: 1199-1202.
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.3937-19.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Successful treatment of occult pancreatic melanoma using BRAF/MEK inhibitors (2020)
  • 著者名/発表者名: Mizukami Y, Kanemaru H, Nakamura K, Hashigo S, Kajihara I, Miyashita A, Aoi J, Fukushima S, Honda Y, Ihn H.
  • 雑誌名: J Dermatol . 巻: 47 ページ: 126-e127.
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15198.
  • 査読あり
• [学会発表] 1.Efficacy of salvage therapies after failure of anti-PD-1 monotherapy for advanced melanoma in an Asian population: A multi-institutional historical cohort study (2020)
  • 著者名/発表者名: Y Teramoto, K Namikawa, Y Kiniwa, K Yoshino, S Yoshikawa, Y Nakamura, T Funakoshi, T Takenouchi, T Isei, T Maekawa, T Miyagawa, Y Fujisawa, K Yokota, T Ito, H Uhara, S Matsushita, H Doi, Y Shibayama, S Fukushima, N Yamazaki
  • 学会等名: The European Society for Medical Oncology (ESMO) Virtual Congress 2020
  • 国際学会
• [学会発表] 3.Real-world efficacy of anti-PD-1 antibodies in advanced subungual melanoma: The large multicenter retrospective Japanese Acral Melanoma PD-1 (JAMP) study of 70 cases (2020)
  • 著者名/発表者名: Y Nakamura, K Namikawa, K Yoshino, S Yoshikawa, H Uchi, K Goto, Y Nakamura, S Fukushima, Y Kiniwa, T Takenouchi, H Uhara, T Kawai, N Hatta, T Funakoshi, Y Teramoto, A Otsuka, J Uehara, D Ogata, S Matsushita, N Yamazaki
  • 学会等名: 16TH European Association of Dermato-Oncology Congress
  • 国際学会
• [学会発表] 免疫チェックポイント阻害薬による免疫関連有害事象に対するiREACT 活動の評価 (2020)
  • 著者名/発表者名: 成田さわな・久本佳奈・冨田雄介・宮本英明・吉永 佳代・森永潤・山ノ内祥訓・佐伯祥・陶山浩一・福島聡
  • 学会等名: 第41回臨床薬理学会