| 研究課題/領域番号 |
18K08309
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| 研究機関 | 京都大学 |
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研究代表者 |
谷口 智憲 京都大学, 医学研究科, 特定講師 (40424163)
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| 研究分担者 |
河上 裕 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 特任教授 (50161287)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| キーワード | 悪性黒色腫 / がん免疫療法 / β-カテニン |
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| 研究実績の概要 |
抗PD-1抗体は、悪性黒色腫で明らかな臨床効果を示したが、単独使用では効果不十分で、
不応例に対する併用療法の開発と、奏効例を選別するバイオマーカーの探索が必要である。
研究代表者は以前、悪性黒色腫で活性化しているβ-catenin経路が、免疫抑制分子などを異所性に産生させ、免疫抑制を誘導している可能性を示した。本研究では、本経路活性化の免疫的意義を日本人の悪性黒色腫患者で再評価し、悪性黒色腫細胞、さらには担癌生体の免疫細胞において、本経路活性化が免疫抑制を誘導する機序を解明する。さらに、β-catenin経路を阻害できる薬剤を用いて、免疫抑制を解除し、既存の免疫療法の臨床効果を改善する併用療法を開発する。また、研究代表者が以前同定した、β-catenin経路活性化によって悪性黒色腫細胞で特異的に発現する分子Xを用いた、バイオマーカーの開発を行う。
本年度は、昨年度に同定したβ-cateninを間接的に阻害する可能性がある、脂質代謝阻害薬Yの評価を行った。Yをヒト悪性黒色腫細胞株に作用させると、β-cateninが抑制された。またその下流で発現が制御されているCCL4の発現が上昇した。CCL4は、樹状細胞のリクルートに関与していることが報告されており、Yによって、樹状細胞の腫瘍組織への遊走が増強できる可能性が示唆された。また、担癌マウスにおいて、Yを投与すると、抗腫瘍効果が観察され、さらに、腫瘍抗原特異的なCD8陽性T細胞の誘導も増強された。分子Xに関しては、取得したポリクローナル抗体を用いて、ELISA系の構築が完了した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
これまでのところ、β-cateninを直接または間接的に阻害することができ、かつ比較的安全性が検証されている薬剤を用いて、悪性黒色腫の持つ免疫抑制的な性質を改善でき、抗腫瘍免疫応答を増強させていることが分かった。これらの結果は、当初の仮説どおりであり、おおむね、計画通りに研究は進んでいると考えられる。また、分子Xに関する評価に関しても、ポリクローナル抗体が取得でき、ELISA系の構築が完了した。こちらも計画どおり進んでいる。
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| 今後の研究の推進方策 |
β-cateninの間接的阻害剤として用いた脂質代謝阻害薬Yが、抗腫瘍免疫応答を増強できることが、マウスモデルを用いて示されたので、このメカニズムの解明を進める。また、このYが関与する脂質代謝物を用いたバイオマーカーの開発を行う。
分子Xに関する評価に関しては、ELISA系が構築できたので、これを用いて血清中のXを測定できるか、治療効果に相関するかなどを検討する。
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