| 研究課題/領域番号 |
18K08319
|
|---|
| 研究機関 | 山梨大学 |
|---|
研究代表者 |
桐戸 敬太 山梨大学, 大学院総合研究部, 教授 (90306150)
|
|---|
| 研究分担者 |
川島 一郎 山梨大学, 大学院総合研究部, 助教 (20622369)
三森 徹 山梨大学, 大学院総合研究部, 講師 (80377514)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2021-03-31
|
| キーワード | UPR / JAK2V617F / metformin / GRP78 |
|---|
| 研究実績の概要 |
骨髄線維化進行のモデルとして、JAK2V617F変異を有する骨髄増殖性腫瘍症例由来の細胞株HELおよびSET-2を用いて解析を行い、以下の事項を明らかにした。（１）上記細胞株においては、PERK-eIF2α経路、IRF-1-XBP1経路さらにATF6などのUnfolded protein response (UPR)が恒常的に活性化していた。さらに、その結果としてGRP78の発現亢進が確認された。（２）骨髄増殖性腫瘍細胞株におけるUPRの亢進は、ドライバー変異であるJAK2V617Fによる下流シグナルの活性化と関連するかについて解析を進めた。このために、JAK2阻害剤として臨床でも用いられているRuxolitinibを使用した。RuxolitinibによりJAK2V617F活性化抑制と下流のシグナル伝達分子であるSTATの活性化抑制が確認された。しかしながら、UPR経路分子の活性化や GRP78の発現抑制は見られなかった。これより、骨髄増殖性腫瘍細胞におけるUPR更新はJAK2V617Fによる細胞内シグナル伝達経路の過剰活性化とは独立した事象であると考えた。（３）一方、AMPKを活性化しタンパク合成に対して抑制的に作用するmetforminを用いたところ、UPR経路の活性化低下とGRP78の発現抑制を確認した。さらに、タンパクとしてのJKA2V617Fのレベル低下も認めた。これより、骨髄増殖性腫瘍細胞におけるUPR更新は異常なタンパクとしてのJAK2V617Fの発現上昇によるものと考えた。
|
| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
上記研究内容については、2018年10月に大阪で開催された第80回日本血液学会学術集会において口演演題として採択された。また、2018年12月に米国San Diegoにおいて開催された第60回米国血液学会においてもポスター演題として採択され、発表を行ない一定の評価を得ている。
|
| 今後の研究の推進方策 |
今後は、臨床検体を用いて実際の骨髄増殖性腫瘍症例においてもUPRの活性化が認められるかについて解析を進めていく。また、UPRと線維化のリンクについては、(1)GRP78が線維化と関連するサイトカインであるTGF-βのシグナルを修飾している可能性、（２）UPRが細胞外マトリクス制御に関わる酵素であるLysysl oxidaseの発現を直接的に制御している可能性の２つの方向から解析を進める計画である。
|
| 次年度使用額が生じた理由 |
当該年度において、抗体や解析用試薬について使用量が予測より少なかったため次年度使用額が生じた。今後、解析に用いる検体が増えることから、これらの消耗品の使用量が増加する計画であり、翌年度請求分とあわせて使用する予定である。
|
