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2018 年度 実施状況報告書

マウスB細胞腫瘍モデルを用いたNotchシグナル活性化の意義の解明

研究課題

研究課題/領域番号 18K08324
研究機関京都大学

研究代表者

錦織 桃子  京都大学, 医学研究科, 講師 (60378635)

研究期間 (年度) 2018-04-01 – 2021-03-31
キーワードB細胞リンパ腫 / 腫瘍微小環境 / T細胞
研究実績の概要

B細胞リンパ腫は国内外で頻度の高い悪性リンパ腫であるが、現在行われている抗がん剤とリツキシマブの併用療法では依然難治性症例が存在し、新規薬剤の導入による治療成績の向上が望まれる。その一方で、遺伝子発現プロファイリングや網羅的遺伝子解析により、B細胞リンパ腫の各病型の特徴や遺伝子異常に関する情報は蓄積されつつあるが、それらをいかに病態理解につなげ、治療応用していくかについては今後の大きな課題となっている。B細胞リンパ腫において、Notch1, 2の活性化を生じる遺伝子異常は様々な病型で認められることが報告されている。我々は、Notch1活性化が一部の成熟B細胞で恒常的に高発現するコンディショナルトランスジェニックマウスを作出し解析した結果、Notch1活性化B細胞は個体内のT細胞をTh2や制御性T細胞優位にすることを示した。またヒトのDLBCLのデータベース解析において、Notch1の活性化プロフィルはCD8+T細胞/Treg細胞比と逆相関することが判明した。本内容は論文にて発表を行った(Blood Advances 2018;2(18):2282-2295)。
こうした研究背景に基づき、ヒトB細胞リンパ腫における腫瘍微小環境およびそれに関わる要因を明らかにすることは、リンパ腫の治療開発の上で極めて重要であると考え、B細胞リンパ腫の腫瘍微小環境を左右する他の要因に関しても検索を行った。その結果、新たにCCL17がB細胞リンパ腫の腫瘍微小環境に関わる要因の一つであることを見出した。ある小分子化合物でB細胞リンパ腫株全般でCCL17の発現が顕著に誘導され、CCL17の発現上昇はT細胞の動員作用を持つことが示された。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

我々はこれまでのマウス研究において、成熟B細胞におけるNotch1の高発現が腫瘍微小環境に深く関わることを明らかにした。Notch1シグナルの活性化を生じる異常はDLBCLの約2割に存在するが、その脱制御の機序から、Notchシグナルを抑制すること自体による治療はやや難しいと判断した。実際に、Notchシグナル阻害薬のB細胞リンパ腫に対する臨床試験が海外で行われているが、多くの場合シグナル阻害薬の作用点よりも下流に遺伝子異常が存在するため、十分な治療効果は認められていない。そこで、B細胞リンパ腫の腫瘍微小環境を標的とした治療を探索する目的で、免疫微小環境を修飾する別の因子を検索することとした。
我々は11種類のB細胞リンパ腫株を用いた検討において、ある小分子化合物がこれら全てのCCL17(TARC)の発現を上昇させることを見出した。CCL17はCCR4陽性T細胞を動員するケモカインであり、悪性リンパ腫ではホジキンリンパ腫のHodgkin/Reed-Sternberg細胞に特徴的に高発現し、T細胞豊富な腫瘍微小環境をもたらすことが知られる。CCR4は制御性T細胞に最も高く発現しているが、CCL17は広範なT細胞の細胞遊走ももたらすことが示唆された。また、ヒトの濾胞性リンパ腫およびDLBCLのデータベース解析では、CCL17の発現レベルは制御性T細胞、CD4陽性T細胞だけでなくCD8陽性T細胞豊富な腫瘍微小環境とも相関することが示された。
当初計画していた内容通りではないが、研究内容の工夫を行い新たな知見が得られており、研究は概ね順調に進展していると判断している。

今後の研究の推進方策

B細胞リンパ腫におけるCCL17の発現制御機構の解明を目指す。CCL17の発現を制御する小分子化合物はエピゲノム修飾薬であり、B細胞リンパ腫細胞株が背景に持つシグナルとの相乗作用がCCL17の発現制御に関わると推測しており、それらの関連性を明らかにする。一方、CCL17の高発現がもたらす治療への影響について明らかにしたいと考えている。CCL17はCCR4陽性制御性T細胞の遊走をもたらすケモカインであるが、必ずしも予後不良因子とはされておらず、悪性黒色腫においてはむしろ予後良好因子として報告されている(Journal of Clinical Immunology 2009;29(5):657–664)。免疫療法を行う上で腫瘍微小環境におけるT細胞の存在が重要であることが知られるが、CCL17がヒトのB細胞リンパ腫のデータベース解析においてT細胞豊富な免疫微小環境と強く相関することが示されたことから、CCL17の発現誘導は免疫療法を効果的に行う上で有用である可能性があると推測している。CCL17が高発現していることが知られるホジキンリンパ腫では、免疫チェックポイント阻害薬の有効性の高い疾患であることから、B細胞リンパ腫におけるCCL17の薬剤による誘導と免疫チェックポイント阻害薬との併用が相乗作用を持つ可能性を推測し、生体モデルにおいて検証を行いたいと考えている。こうした免疫改変作用を持つ薬剤による治療は、免疫異常を呈するNotch1関連リンパ腫などの治療にも応用できるのではないかと期待している。

  • 研究成果

    (9件)

すべて 2019 2018

すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 4件、 オープンアクセス 4件) 学会発表 (5件) (うち国際学会 2件、 招待講演 1件)

  • [雑誌論文] Effectiveness of cord blood transplantation for the treatment of refractory angioimmunoblastic T-cell lymphoma: a series of three cases2019

    • 著者名/発表者名
      Kazuma Yasuhiro、Shimazu Yayoi、Hishizawa Masakatsu、Nishikori Momoko、Kitano Toshiyuki、Kondo Tadakazu、Yamashita Kouhei、Takaori-Kondo Akifumi
    • 雑誌名

      Bone Marrow Transplantation

      巻: - ページ: -

    • DOI

      doi.org/10.1038/s41409-019-0494-4

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Recurrent Epstein-Barr Virus-positive (EBV+) Primary Central Nervous System Lymphoma (PCNSL) in a Patient with Clinical Features of Chronic Lymphocytic Inflammation with Pontine Perivascular Enhancement Responsive to Steroids (CLIPPERS)2019

    • 著者名/発表者名
      Nagano Masahiro、Ayaki Takashi、Koita Natsuko、Kitano Toshiyuki、Nishikori Momoko、Goda Naoki、Minamiguchi Sachiko、Ikeda Akio、Takaori-Kondo Akifumi、Takahashi Ryosuke
    • 雑誌名

      Internal Medicine

      巻: 58 ページ: 849~854

    • DOI

      doi.org/10.2169/internalmedicine.1246-18

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] B cells with aberrant activation of Notch1 signaling promote Treg and Th2 cell?dominant T-cell responses via IL-332018

    • 著者名/発表者名
      Arima Hiroshi、Nishikori Momoko、Otsuka Yasuyuki、Kishimoto Wataru、Izumi Kiyotaka、Yasuda Koubun、Yoshimoto Tomohiro、Takaori-Kondo Akifumi
    • 雑誌名

      Blood Advances

      巻: 2 ページ: 2282~2295

    • DOI

      doi.org/10.1182/bloodadvances.2018019919

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for 8p11 myeloproliferative syndrome with BCR-FGFR1 gene rearrangement: a case report and literature review2018

    • 著者名/発表者名
      Konishi Yoshinobu、Kondo Tadakazu、Nakao Kensuke、Asagoe Kohusuke、Otsuka Yasuyuki、Nishikori Momoko、Hishizawa Masakatsu、Yamashita Kouhei、Takaori-Kondo Akifumi
    • 雑誌名

      Bone Marrow Transplantation

      巻: 54 ページ: 326~329

    • DOI

      doi.org/10.1038/s41409-018-0287-1

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] B Cells with Aberrant Activation of Notch1 Signaling Promote Treg and Th2 Cell-Dominant T Cell Responses via IL-33.2018

    • 著者名/発表者名
      *有馬浩史、錦織桃子、大塚泰幸、和泉清隆、岸本渉、髙折晃史.
    • 学会等名
      The 9th JSH International Symposium
    • 国際学会
  • [学会発表] 後天性血管性浮腫を合併した難治性脾辺縁帯リンパ腫に対しベンダムスチン・リツキシマブ(BR)療法が奏効した一例.2018

    • 著者名/発表者名
      大塚泰幸、錦織桃子、髙折晃史.
    • 学会等名
      第58回日本リンパ網内系学会総会
  • [学会発表] 免疫逃避機構を標的とした悪性リンパ腫治療の可能性.2018

    • 著者名/発表者名
      錦織桃子、大塚泰幸、髙折晃史.
    • 学会等名
      第58回日本リンパ網内系学会総会
    • 招待講演
  • [学会発表] Notch signaling activation parallels IL33 expression and Treg cell-rich signatures in DLBCL.2018

    • 著者名/発表者名
      *有馬浩史、錦織桃子、大塚泰幸、和泉清隆、岸本渉、髙折晃史.
    • 学会等名
      第80回日本血液学会学術集会
  • [学会発表] Mechanisms underlying augmented lymphomagenesis by LUBAC; Possible accumulation of AID-mediated somatic mutations.2018

    • 著者名/発表者名
      *Tomoyasu Jo, Momoko Nishikori, Yoshiteru Sasaki, Yasunori Kogure, Keisuke Kataoka, Seishi Ogawa, Kazuhiro Iwai, and Akifumi Takaori-Kondo.
    • 学会等名
      The 60th ASH Annual Meeting,
    • 国際学会

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公開日: 2019-12-27  

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