マウスB細胞腫瘍モデルを用いたNotchシグナル活性化の意義の解明

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18K08324
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 錦織 桃子 京都大学, 医学研究科, 講師 (60378635)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 悪性リンパ腫 / 免疫微小環境

研究実績の概要

Notch1の細胞内ドメイン(Notch-IC)を胚中心B細胞以降で恒常的に発現する遺伝子改変マウスを作出し解析を行った。Notch1が活性化したB細胞ではIL33が高発現することにより抗腫瘍免疫の作用しにくい免疫微小環境を形成することが示された。（Blood Advances 2018;2(18):2282-2295）。NotchシグナルがDLBCLの良い治療標的となることを期待し以後の研究を構想したが、その後Notchシグナルそのものを阻害する治療は容易でないと判断した。
そのため、B細胞リンパ腫において新たに治療標的となりうる免疫逃避機構について検討を行った。リンパ腫細胞におけるCD58分子はT細胞やNK細胞との接着に関わるが、免疫逃避機構としてしばしば発現欠失する。そこで、CD58遺伝子異常を伴わずCD58発現が低下している細胞株を選択し、エピゲノム修飾薬のスクリーニングを行ったところ、2種類のEZH2阻害薬がCD58蛋白の発現を特異的に回復することを見出した。クロマチン沈降シークエンスにより、EZH2阻害薬はCD58プロモータにおけるH3K27トリメチル化を減少させ、本遺伝子の発現を高めることが判明した。EZH2阻害薬はリンパ腫細胞のCD58発現を高めることにより、共培養したT細胞やNK細胞のリンパ腫細胞に対するIFN-γ産生能を著明に上昇させた。このことから、EZH2阻害薬はエピゲノム修飾によりCD58が発現低下しているリンパ腫において、CD58発現を回復させることにより、リンパ腫に対する抗腫瘍免疫を高める作用を持つことが示唆された（Mol Immunol 2020;119:35-45）。

研究成果

• [雑誌論文] Epigenetic suppression of SLFN11 in germinal center B-cells during B-cell development (2021)
  • 著者名/発表者名: Moribe Fumiya、Nishikori Momoko、Takashima Tsuyoshi、Taniyama Daiki、Onishi Nobuyuki、Arima Hiroshi、Sasanuma Hiroyuki、Akagawa Remi、Elloumi Fathi、Takeda Shunichi、Pommier Yves、Morii Eiichi、Takaori-Kondo Akifumi、Murai Junko
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 16 ページ: e237554
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0237554
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] LUBAC accelerates B-cell lymphomagenesis by conferring resistance to genotoxic stress on B cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Jo Tomoyasu、Nishikori Momoko、Kogure Yasunori、Arima Hiroshi、Sasaki Katsuhiro、Sasaki Yoshiteru、Nakagawa Tomoko、Iwai Fumie、Momose Shuji、Shiraishi Aki、Kiyonari Hiroshi、Kagaya Noritaka、Onuki Tetsuo、Shin-ya Kazuo、Yoshida Minoru、Kataoka Keisuke、Ogawa Seishi、Iwai Kazuhiro、Takaori-Kondo Akifumi
  • 雑誌名: Blood 巻: 136 ページ: 684～697
  • DOI: 10.1182/blood.2019002654
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] EZH2 inhibitors restore epigenetically silenced CD58 expression in B-cell lymphomas (2020)
  • 著者名/発表者名: Otsuka Yasuyuki、Nishikori Momoko、Arima Hiroshi、Izumi Kiyotaka、Kitawaki Toshio、Hishizawa Masakatsu、Takaori-Kondo Akifumi
  • 雑誌名: Molecular Immunology 巻: 119 ページ: 35～45
  • DOI: 10.1016/j.molimm.2020.01.006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Establishment and characterization of a MALT lymphoma cell line carrying an API2‐MALT1 translocation (2020)
  • 著者名/発表者名: Izumi Kiyotaka、Nishikori Momoko、Yuan Hepei、Otsuka Yasuyuki、Nakao Kensuke、Takaori‐Kondo Akifumi
  • 雑誌名: Genes, Chromosomes and Cancer 巻: 59 ページ: 517～524
  • DOI: 10.1002/gcc.22855
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Secondary failure of platelet recovery in patients treated with high-dose thiotepa and busulfan followed by autologous stem cell transplantation (2020)
  • 著者名/発表者名: Wada Fumiya、Nishikori Momoko、Hishizawa Masakatsu、Watanabe Mitsumasa、Aiba Akiko、Kitano Toshiyuki、Shimazu Yayoi、Shindo Takero、Kondo Tadakazu、Takaori-Kondo Akifumi
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 112 ページ: 609～613
  • DOI: 10.1007/s12185-020-03007-4
  • 査読あり / オープンアクセス