リボソーム生合成障害が造血器腫瘍の発症・進展に果たす役割の解明

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18K08334
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 松井 啓隆 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (60379849)
• 研究分担者: 神力 悟 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 准教授 (00583048)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: RNAヘリケース / 骨髄異形成症候群 / 急性骨髄性白血病 / R-loop / DNA損傷応答

研究実績の概要

本研究は、DEAD-box型RNAヘリケースDDX41の機能解析を通じて、骨髄系造血器腫瘍の発症メカニズムを明らかにすることを目的として行われた研究である。ヒトには37種類のDEAD-box型RNAヘリケースが存在し、これらはリボソームRNAの生合成・転写・RNAスプライシング・RNA核外輸送など、RNA代謝を伴う多くの生命現象に役割を果たしている。このうち、DDX41のみにおいて、造血器腫瘍で一定の割合で遺伝子変異が認められることから、本分子を鍵とした造血細胞の制御機構が存在することが示唆されている。
我々はこれまでに、DDX41がリボソームRNAのプロセシングを介してリボソーム生合成を制御することを明らかにし、報告してきた。
2018年度からの研究ではこれをさらに発展させ、DDX41がリボソーム生合成の制御を通じた翻訳制御に関与することを示すための検討を行った。リボソーム・プロファイリング法により網羅的な翻訳解析を行ったところ、DDX41の発現を抑制した細胞において特異的に、リボソーム関連因子の発現が翻訳レベルで発現誘導されることを見出した。これはおそらく、DDX41の発現低下・機能障害によるリボソーム生合成異常に対するフィードバック機構によるものと考えられ、翻訳レベルでの新たなフィードバック機構として興味深い。本成果は論文にまとめ、現在専門誌に投稿中である。
また、本研究の過程で新たに、DDX41の発現を抑制した細胞では、強いDNA損傷の誘導が生じ、これとともにR-loopが蓄積することを見出した。R-loopが蓄積する理由について現在も解析を進めているが、DDX41がRNAスプライスマシナリーのコンフォメーションを変化させることで、RNAポリメラーゼⅡをはじめとする転写伸長因子との連携を制御すること、またDDX41の発現低下・機能障害によりこの連携が失われることがR-loop蓄積の主な要因ではないかと考えている。次年度以降の解析において、この点を明らかにしていきたい。

研究成果

• [国際共同研究] University of Saskatchewan(カナダ)
  • 国名: カナダ
  • 外国機関名: University of Saskatchewan
• [国際共同研究] University Health Network(カナダ)
  • 国名: カナダ
  • 外国機関名: University Health Network
• [雑誌論文] Colonization of distant organs by tumor cells generating circulating homotypic clusters adaptive to fluid shear stress (2021)
  • 著者名/発表者名: Maeshiro Manabu、Shinriki Satoru、Liu Rin、Nakachi Yutaka、Komohara Yoshihiro、Fujiwara Yukio、Ohtsubo Kazuaki、Yoshida Ryoji、Iwamoto Kazuya、Nakayama Hideki、Matsui Hirotaka
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 ページ: 6150
  • DOI: 10.1038/s41598-021-85743-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Glycosylated ferritin as an improved marker for post-transfusion iron overload (2021)
  • 著者名/発表者名: Ishihara Ayako、Yamauchi Tsuyuko、Ikeda Katsuyoshi、Fukuyoshi Yoko、Yokoyama Toshiro、Yonemura Yuji、Uchiba Mitsuhiro、Matsui Hirotaka
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 113 ページ: 537～546
  • DOI: 10.1007/s12185-020-03056-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multiorgan failure with abnormal receptor metabolism in mice mimicking Samd9/9L syndromes (2021)
  • 著者名/発表者名: Nagamachi Akiko、Kanai Akinori、Nakamura Megumi、Okuda Hiroshi、Yokoyama Akihiko、Shinriki Satoru、Matsui Hirotaka、Inaba Toshiya
  • 雑誌名: Journal of Clinical Investigation 巻: 131 ページ: e140147
  • DOI: 10.1172/JCI140147
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Estimation of the hemoglobin glycation rate constant (2021)
  • 著者名/発表者名: Kameyama Masashi、Okumiya Toshika、Tokuhiro Shinji、Matsumura Yoshihisa、Matsui Hirotaka、Ono Yasuhiro、Iwasaka Tsuyoshi、Hiratani Kazuyuki、Koga Masafumi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 ページ: 986
  • DOI: 10.1038/s41598-020-80024-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Elevated C-reactive protein is significantly associated with left ventricular dysfunction in patients with aortic regurgitation and concomitant collagen disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Usuku Hiroki、Yamamoto Eiichiro、Noguchi Momoko、Oike Fumi、Ito Miwa、Fujisue Koichiro、Sueta Daisuke、Kanazawa Hisanori、Araki Satoshi、Arima Yuichiro、Takashio Seiji、Nakamura Taishi、Suzuki Satoru、Kawano Hiroaki、Soejima Hirofumi、Kaikita Koichi、Matsushita Kenichi、Fukui Toshihiro、Matsui Hirotaka、Tsujita Kenichi
  • 雑誌名: International Journal of Cardiology 巻: 328 ページ: 152～157
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2020.12.053
  • 査読あり
• [雑誌論文] Usefulness of relative apical longitudinal strain index to predict positive 99m Tc‐labeled pyrophosphate scintigraphy findings in advanced‐age patients with suspected transthyretin amyloid cardiomyopathy (2020)
  • 著者名/発表者名: Usuku Hiroki、Takashio Seiji、Yamamoto Eiichiro、Kinoshita Yui、Nishi Masato、Oike Fumi、Marume Kyohei、Hirakawa Kyoko、Tabata Noriaki、Oda Seitaro、Misumi Yohei、Ueda Mitsuharu、Kawano Hiroaki、Kaikita Koichi、Matsushita Kenichi、Ando Yukio、Matsui Hirotaka、Tsujita Kenichi
  • 雑誌名: Echocardiography 巻: 37 ページ: 1774～1783
  • DOI: 10.1111/echo.14892
  • 査読あり
• [雑誌論文] Plasma growth differentiation factor 15: a novel tool to detect early changes of hereditary transthyretin amyloidosis (2020)
  • 著者名/発表者名: Okada Masamitsu、Misumi Yohei、Masuda Teruaki、Takashio Seiji、Tasaki Masayoshi、Matsushita Hiroaki、Ueda Akihiko、Inoue Yasuteru、Nomura Toshiya、Nakajima Makoto、Yamashita Taro、Shinriki Satoru、Matsui Hirotaka、Tsujita Kenichi、Ando Yukio、Ueda Mitsuharu
  • 雑誌名: ESC Heart Failure 巻: 8 ページ: 1178～1185
  • DOI: 10.1002/ehf2.13176
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of CpG-Rich Promoters Mediated by MLL Drives MOZ-Rearranged Leukemia (2020)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto Ryo、Okuda Hiroshi、Kanai Akinori、Takahashi Satoshi、Kawamura Takeshi、Matsui Hirotaka、Kitamura Toshio、Kitabayashi Issay、Inaba Toshiya、Yokoyama Akihiko
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 32 ページ: 108200～108200
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2020.108200
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Molecular pathogenesis of progression to myeloid leukemia from TET-insufficient status (2020)
  • 著者名/発表者名: Shrestha Raksha、Sakata-Yanagimoto Mamiko、Matsui Hirotaka、Kusakabe Manabu、Nannya Yasuhito、Makishima Hideki、Ueno Hiroo、Saiki Ryunosuke、Ogawa Seishi、Chiba Kenichi、Shiraishi Yuichi、Miyano Satoru、Mouly Enguerran、Bernard Olivier A.、Inaba Toshiya、Koseki Haruhiko、Iwama Atsushi、Chiba Shigeru
  • 雑誌名: Blood Advances 巻: 4 ページ: 845～854
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2019001324
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Evaluation of an amplicon-based custom gene panel for the diagnosis of hereditary tumors (2020)
  • 著者名/発表者名: Shinriki S.、Maeshiro M.、Shimamura K.、Kawashima J.、Araki E.、Ibusuki M.、Yamamoto Y.、Iwase H.、Miyamoto Y.、Baba H.、Yamaguchi M.、Matsui H.
  • 雑誌名: Neoplasma 巻: 67 ページ: 898～908
  • DOI: 10.4149/neo_2020_190918N925
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel dot-blot assay for detection of vascular Notch3 aggregates in patients with CADASIL (2020)
  • 著者名/発表者名: Ma Yihong、Ueda Mitsuharu、Ueda Akihiko、Shinriki Satoru、Nagatoshi Akihito、Isoguchi Aito、Okada Masamitsu、Tasaki Masayoshi、Nomura Toshiya、Inoue Yasuteru、Masuda Teruaki、Misumi Yohei、Yamashita Taro、Matsui Hirotaka、Ando Yukio
  • 雑誌名: Journal of the Neurological Sciences 巻: 415 ページ: 116931～116931
  • DOI: 10.1016/j.jns.2020.116931
  • 査読あり
• [雑誌論文] Current Awareness and Status of Transthoracic Echocardiography in Kumamoto Prefecture ― A Report of the Kumamoto Cardiovascular Echocardiography Standardization Project ― (2020)
  • 著者名/発表者名: Usuku Hiroki、Yamamoto Eiichiro、Yoshinouchi Tatsuya、Yoshida Kenichi、Kanesaki Daisuke、Toma Yasuhiro、Tomita Ayako、Ogata Yuji、Matsumoto Seiki、Iwayama Yoshio、Sassa Tomoko、Tanaka Shinji、Fukuyoshi Yoko、Matsumoto Tamami、Tanaka Eiichiro、Shono Hiroyuki、Nishigami Kazuhiro、Tsujita Kenichi、Matsui Hirotaka
  • 雑誌名: Circulation Reports 巻: 2 ページ: 297～305
  • DOI: 10.1253/circrep.CR-20-0028
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of novel methylation markers in HPV-associated oropharyngeal cancer: genome-wide discovery, tissue verification and validation testing in ctDNA (2020)
  • 著者名/発表者名: Misawa Kiyoshi、Imai Atsushi、Matsui Hirotaka、Kanai Akinori、Misawa Yuki、Mochizuki Daiki、Mima Masato、Yamada Satoshi、Kurokawa Tomoya、Nakagawa Takuya、Mineta Hiroyuki
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 39 ページ: 4741～4755
  • DOI: 10.1038/s41388-020-1327-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical, pathological, and proteomic characteristics of newly diagnosed amyloidosis patients: Experience from a single referral center in Japan (2020)
  • 著者名/発表者名: Ando Yukio、Yamashita Taro、Misumi Yohei、Nomura Toshiya、Sasada Keiko、Okada Masamitsu、Inoue Yasuteru、Masuda Teruaki、Ueda Akihiko、Takamatsu Kotaro、Obayashi Konen、Matsui Hirotaka、Naiki Hironobu、Ueda Mitsuharu
  • 雑誌名: Neurology and Clinical Neuroscience 巻: 9 ページ: 37～44
  • DOI: 10.1111/ncn3.12384
  • 査読あり
• [雑誌論文] De novo p.G696S mutation in COL4A1 causes intracranial calcification and late-onset cerebral hemorrhage: A case report and review of the literature (2020)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita Keishiro、Ishizaki Yoshito、Yamamoto Hiroyuki、Sonoda Motoshi、Yonemoto Kousuke、Kira Ryutaro、Sanefuji Masafumi、Ueda Akihiko、Matsui Hirotaka、Ando Yukio、Sakai Yasunari、Ohga Shouichi
  • 雑誌名: European Journal of Medical Genetics 巻: 63 ページ: 103825～103825
  • DOI: 10.1016/j.ejmg.2019.103825
  • 査読あり
• [雑誌論文] 血液細胞画像判定におけるAIの構築 (2020)
  • 著者名/発表者名: 松井啓隆
  • 雑誌名: JOHNS 巻: 36 ページ: 1606～1611
• [雑誌論文] 大学病院でのNGSを利用した遺伝子検査 (2020)
  • 著者名/発表者名: 2.神力悟、松井啓隆
  • 雑誌名: 臨床病理レビュー 特集 巻: 164 ページ: 111～118
• [学会発表] 血液細胞形態の自動判定に向けたシステム開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 松井啓隆
  • 学会等名: 日本医療検査科学会 第52回大会
  • 招待講演
• [学会発表] 検査血液領域におけるAIの導入 (2020)
  • 著者名/発表者名: 松井啓隆
  • 学会等名: 第21回日本検査血液学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 高度メカノセンシティブ癌細胞の血中ホモティピッククラスター形成を介した遠隔臓器への生着 (2020)
  • 著者名/発表者名: 神力悟、松井啓隆
  • 学会等名: 第67回日本臨床検査医学会学術集会
• [学会発表] Translational regulation of a subset of genes by DDX41 (2020)
  • 著者名/発表者名: トンガラグ・サロール、神力悟、金井昭教、長町安希子、稲葉俊哉、松井啓隆
  • 学会等名: 第82回日本血液学会学術集会
• [学会発表] DDX41の機能抑制は翻訳変化とDNAダメージを誘導する (2020)
  • 著者名/発表者名: 神力悟、松井啓隆
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] CYLDの発現低下はEGFRエンドサイトーシスの阻害を介してセツキシマブ耐性を誘導する (2020)
  • 著者名/発表者名: 劉隣、神力悟、前城学、城野博史、中山秀樹、松井啓隆
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] モノソミー7を伴うMDSを多発するMIRAGE症候群モデルマウスに見られた受容体取込み異常 (2020)
  • 著者名/発表者名: 長町安希子、松井啓隆、金井昭教、神力悟、稲葉俊哉
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 高度メカノセンシティブ腫瘍細胞は安定な循環ホモクラスター形成を介して遠隔臓器に定着する (2020)
  • 著者名/発表者名: 前城学、神力悟、劉隣、仲地ゆたか、菰原義弘、藤原章雄、大坪和明、吉田遼司、中山秀樹、松井啓隆
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 遺伝子とがん：がん細胞の遺伝子検査でなにがわかるか・なにができるか (2020)
  • 著者名/発表者名: 松井啓隆
  • 学会等名: 第72回肥後医育塾 公開セミナー「知っておきたい次世代がん治療」2