PBKが骨髄腫の悪性化に寄与する作用機序の解明と治療標的分子としての可能性の検討

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18K08342
• 研究機関: 愛知医科大学
• 研究代表者: 太田 明伸 愛知医科大学, 医学部, 講師 (30438048)
• 研究分担者: 武井 則雄 北海道大学, 医学研究院, 助教 (50523461) ; 花村 一朗 愛知医科大学, 医学部, 教授 (70440740)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 多発性骨髄腫 / PBK / 造腫瘍性 / 治療薬 / 分子病態

研究実績の概要

背景：形質細胞性の難治性腫瘍である多発性骨髄腫（以下MM）の病態は多様であり、再発や難治性のMM患者を根治できる治療は無く、分子病態に基づく新たな治療戦略の構築が望まれている。代表者は、Interleukin-6（IL-6）に誘導される遺伝子の網羅的解析からPBKを見出し、その発現レベルがMM患者の予後不良因子であることを見出した。これまでに、MM細胞を用いてPBKの機能解析を行った研究は存在しない。そこで、本研究ではCRISPR/Cas9システムを利用したゲノム編集を行い、PBKがMMの悪性化に及ぼす影響を解析し、難治性MMに対する新しい治療戦略を開発することとした。

結果：代表者は、PBKの喪失がMM細胞の増殖能および造腫瘍性の低下をきたすことを発見した。また、PBKの発現はＭＭ細胞の造腫瘍性とアポトーシス抵抗性に密接にかかわり、そのシグナル伝達機構にJAK-STATシグナル経路の関与が示唆された。興味深いことに、PBKの高発現は予後不良群であるt(4;14)を有するMM患者においても生存期間を有意に短縮させた。つまり、PBKはハイリスク因子と独立または協調する悪性化因子である可能性が考えられた。最後に、PBKに対する経口キナーゼ阻害剤ＯＴＳ５１４の投与は、異種移植したヒトＭＭ細胞株の腫瘍増殖を有意に抑制したことから、PBKはＭＭの新たな治療標的分子として有用である可能性が強く示唆された。


将来の展望：代表者は、本研究において分担研究者とともにPBKノックアウトマウスの樹立に成功した。今後は、ノックアウトマウスの表現型を解析し、生体内におけるPBKの機能解析をおこなう。さらに、PBKの機能を特異的に阻害する化合物の探索を行い、PBKを標的とした新しい分子標的薬の創出と抗骨髄腫薬としての導出を目指す。

研究成果

• [雑誌論文] Chromosomal translocation t(11;14) and p53 deletion induced by the CRISPR/Cas9 system in normal B cell-derived iPS cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Azami Yusuke、Tsuyama Naohiro、Abe Yu、Sugai-Takahashi Misaki、Kudo Ken-ichi、Ota Akinobu、Sivasundaram Karnan、Muramatsu Moe、Shigemura Tomonari、Sasatani Megumi、Hashimoto Yuko、Saji Shigehira、Kamiya Kenji、Hanamura Ichiro、Ikezoe Takayuki、Onodera Masafumi、Sakai Akira
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 ページ: 5216
  • DOI: 10.1038/s41598-021-84628-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PBK expression predicts favorable survival in colorectal cancer patients (2021)
  • 著者名/発表者名: Nagano-Matsuo Aya、Inoue Satoshi、Koshino Akira、Ota Akinobu、Nakao Kenju、Komura Masayuki、Kato Hiroyuki、Naiki-Ito Aya、Watanabe Kawori、Nagayasu Yuko、Hosokawa Yoshitaka、Takiguchi Shuji、Kasugai Kunio、Kasai Kenji、Inaguma Shingo、Takahashi Satoru
  • 雑誌名: Virchows Archiv. 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1007/s00428-021-03062-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of CD24 as a potential diagnostic and therapeutic target for malignant pleural mesothelioma (2020)
  • 著者名/発表者名: Karnan Sivasundaram、Ota Akinobu、Murakami Hideki、Rahman Md Lutfur、Hasan Muhammad Nazmul、Wahiduzzaman Md、Hanamura Ichiro、Quang Vu Lam、Inoko Akihito、Hyodo Toshinori、Konishi Hiroyuki、Tsuzuki Shinobu、Hosokawa Yoshitaka
  • 雑誌名: Cell Death Discovery 巻: 6 ページ: -
  • DOI: 10.1038/s41420-020-00364-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of cisplatin-resistant factor by integration of transcriptomic and proteomic data using head and neck carcinoma cell lines (2020)
  • 著者名/発表者名: Inukai D, Nishimura K, Okamoto H, Sano R, Ueda H, Ota A, Karnan S, Hosokawa Y, Yoshikawa K, Suzuki S, Ueda R, Murotani K, Bradford CR, Ogawa T
  • 雑誌名: Nagoya J Med Sci. 巻: 82(3) ページ: 519-531
  • DOI: 10.18999/nagjms.82.3.519
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel Interleukin-6 Inducible Gene PDZ-Binding Kinase Promotes Tumor Growth of Multiple Myeloma Cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Ota Akinobu、Hanamura Ichiro、Karnan Sivasundaram、Inaguma Shingo、Takei Norio、Lam Vu Quang、Mizuno Shohei、Kanasugi Jo、Wahiduzzaman Md、Rahman Md Lutfur、Hyodo Toshinori、Konishi Hiroyuki、Tsuzuki Shinobu、Ikeda Hiroshi、Takami Akiyoshi、Hosokawa Yoshitaka
  • 雑誌名: Journal of Interferon & Cytokine Research 巻: 40 ページ: 389～405
  • DOI: 10.1089/jir.2020.0111
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Interferon‐γ‐induced HLA Class II expression on endothelial cells is decreased by inhibition of mTOR and HMG‐CoA reductase (2020)
  • 著者名/発表者名: Maenaka Akihiro、Kenta Iwasaki、Ota Akinobu、Miwa Yuko、Ohashi Wataru、Horimi Kosei、Matsuoka Yutaka、Ohnishi Masafumi、Uchida Kazuharu、Kobayashi Takaaki
  • 雑誌名: FEBS Open Bio 巻: 10 ページ: 927～936
  • DOI: 10.1002/2211-5463.12854
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Biallelic loss of FAM46C triggers tumor growth with concomitant activation of Akt signaling in multiple myeloma cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Kanasugi Jo、Hanamura Ichiro、Ota Akinobu、Karnan Sivasundaram、Lam Vu Quang、Mizuno Shohei、Wahiduzzaman Md、Rahman Md Lutfur、Hyodo Toshinori、Konishi Hiroyuki、Tsuzuki Shinobu、Hosokawa Yoshitaka、Takami Akiyoshi
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 111 ページ: 1663～1675
  • DOI: 10.1111/cas.14386
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Discovery of novel molecular characteristics and cellular biological properties in ameloblastoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Kondo Sayuri、Ota Akinobu、Ono Takayuki、Karnan Sivasundaram、Wahiduzzaman Md、Hyodo Toshinori、Lutfur Rahman Md、Ito Kunihiro、Furuhashi Akifumi、Hayashi Tomio、Konishi Hiroyuki、Tsuzuki Shinobu、Hosokawa Yoshitaka、Kazaoka Yoshiaki
  • 雑誌名: Cancer Medicine 巻: 9 ページ: 2904～2917
  • DOI: 10.1002/cam4.2931
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tandem Paired Nicking Promotes Precise Genome Editing with Scarce Interference by p53 (2020)
  • 著者名/発表者名: Hyodo Toshinori、Rahman Md. Lutfur、Karnan Sivasundaram、Ito Takuji、Toyoda Atsushi、Ota Akinobu、Wahiduzzaman Md、Tsuzuki Shinobu、Okada Yohei、Hosokawa Yoshitaka、Konishi Hiroyuki
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 30 ページ: 1195～1207.e7
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2019.12.064
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CRISPR-Casシステムを用いたゲノム編集と骨髄腫の新たな悪性化因子の同定 (2020)
  • 著者名/発表者名: 太田明伸, 花村一朗, 細川好孝
  • 雑誌名: Precision Medicine 巻: 3(6) ページ: 571-575
• [雑誌論文] CRISPR-Casシステムを用いた骨髄腫の悪性化に関わる分子機構の解明 (2020)
  • 著者名/発表者名: 太田明伸, 花村一朗, 細川好孝
  • 雑誌名: Precision Medicine 巻: 4(1) ページ: 60-64
• [備考] 多発性骨髄腫に対する新しい治療標的分子の発見！
  • URL: https://www.aichi-med-u.ac.jp/files/soumu/2020topics03.pdf