造血細胞移植関連遺伝子多型機能に基づく免疫制御性マイクロRNAの探索

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18K08343
• 研究機関: 愛知医科大学
• 研究代表者: 高見 昭良 愛知医科大学, 医学部, 教授 (80324078)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 造血幹細胞移植 / 遺伝子多型

研究実績の概要

Toll様受容体(TLR)の調節遺伝子UNC-93ホモログB1（UNC93B1）が造血幹細胞移植関連遺伝子多型であることを明らかにした。ドナーUNC93B1C/ C遺伝子型は、ドナーUNC93B1 C/TまたはT/T遺伝子型よりも移植後生存率は有意に高かった。なお、UNC93B1遺伝子多型機能解析も行ったが、陰性所見であった。したがって、UNC93B1遺伝子の近傍か関連の遺伝子が機能的役割を果たしている可能性も否定できない。炎症調整に重要な役割を果たすNLR family pyrin domain-containing 3 (NLRP3)には遺伝子多型rs10754558遺伝子型多型(G>C)があり、私たちは以前、レシピエントかドナーがG/G型を有する場合、移植関連死亡が不良で生存率が悪いことを示した。健常人のリンパ球を用いてNLRP3 rs10754558の機能的役割を解析したところ、G/G型はそれ以外に比べNLRP3を高発現し、IL-1b産生能も高いとわかった。以上から、NLRP3 rs10754558が機能的役割を有し、炎症性障害の病因や調節にかかわること示唆された。さらに、ゲノム編集を用いた遺伝子多型の機能解析の準備として、CRISPR-Cas9システムを用いて、ヒト骨髄性白血病細胞株K562に単アレルのInternal tandem duplication (ITD) of FMS-like tyrosine kinase 3 (FLT3)を導入し、K562-FLT3細胞株を樹立した。ワイルドタイプに比べ、K562-FLT3細胞でCD52発現上昇がみられることをmRNAとタンパクレベルで確認した。さらに、FLT3導入後STAT5を介してCD52発現亢進がもたらされるとわかった。抗CD52抗体アレムツズマブが、K562-FLT3（ITD / WT）細胞特異的に抗体依存性細胞傷害（ADCC）を誘発することをマウスモデルで示した。以上から、CRISPR-Cas9システムを用いたゲノム編集技術により、白血病に対する新規治療標的が同定されえることがわかった。

研究成果

• [雑誌論文] Donor lymphocyte infusion after haploidentical hematopoietic stem cell transplantation for acute myeloid leukemia (2022)
  • 著者名/発表者名: Harada Kaito、Mizuno Shohei、Yano Shingo、Takami Akiyoshi、Ishii Hiroto、Ikegame Kazuhiro、Najima Yuho、Kako Shinichi、Ashida Takashi、Shiratori Souichi、Ota Shuichi、Onizuka Makoto、Fukushima Kentaro、Fukuda Takahiro、Ichinohe Tatsuo、Atsuta Yoshiko、Yanada Masamitsu
  • 雑誌名: Annals of Hematology 巻: 101 ページ: 643～653
  • DOI: 10.1007/s00277-021-04731-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cytotoxicity of Callerya speciosa Fractions against Myeloma and Lymphoma Cell Lines (2022)
  • 著者名/発表者名: Lam Vu Quang、Anh La Hoang、Quan Nguyen Van、Xuan Tran Dang、Hanamura Ichiro、Uchino Kaori、Karnan Sivasundaram、Takami Akiyoshi
  • 雑誌名: Molecules 巻: 27 ページ: 2322～2322
  • DOI: 10.3390/molecules27072322
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Efficacy of a 365?nm Ultraviolet A1 light Emitting Diode (UVA1‐LED) in <i>in?vitro</i> Extracorporeal Photopheresis (2022)
  • 著者名/発表者名: Maeda Akira、Yamamoto Riho、Mizuno Shohei、Miki Shigeichiro、Sakamoto Yasuhiro、Kogata Shuhei、Toyama Chiyoshi、Sato Kazuki、Okamatsu Chizu、Ando Takanori、Iida Minako、Watsuji Toru、Sato Toshinobu、Miyagawa Shuji、Okuyama Hiroomi、Takami Akiyoshi、Kodera Yoshitaka
  • 雑誌名: Photochemistry and Photobiology 巻: 1 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1111/php.13613
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-Diabetes, Anti-Gout, and Anti-Leukemia Properties of Essential Oils from Natural Spices Clausena indica, Zanthoxylum rhetsa, and Michelia tonkinensis (2022)
  • 著者名/発表者名: Quan Nguyen Van、Anh La Hoang、Lam Vu Quang、Takami Akiyoshi、Teschke Rolf、Khanh Tran Dang、Xuan Tran Dang
  • 雑誌名: Molecules 巻: 27 ページ: 774～774
  • DOI: 10.3390/molecules27030774
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Autologous hematopoietic cell transplantation for myeloma patients with hepatitis B virus or hepatitis C virus in the era of novel agents (2022)
  • 著者名/発表者名: Mizuno Shohei、Takami Akiyoshi、Takamatsu Hiroyuki、Hanamura Ichiro、Shimazu Yutaka、Hangaishi Akira、Tsukada Nobuhiro、Kako Shinichi、Kikuchi Taku、Ota Shuichi、Shimizu Hiroaki、Iida Shinsuke、Yoshioka Satoshi、Sawa Masashi、Fukuda Takahiro、Kanda Yoshinobu、Atsuta Yoshiko、Kawamura Koji
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplantation 巻: 1 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1038/s41409-022-01640-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Successful preventive treatment with cyclosporine in a patient with relapsed/refractory immune-mediated thrombotic thrombocytopenic purpura: a case report and review of the literature (2022)
  • 著者名/発表者名: Uchino Kaori、Sakai Kazuya、Shinohara Saki、Matsuhisa Akifumi、Iida Yusuke、Nakano Yuta、Matsumura Saori、Kanasugi Jo、Takasugi Soichi、Nakamura Ayano、Horio Tomohiro、Murakami Satsuki、Mizuno Shohei、Yamamoto Hidesuke、Hanamura Ichiro、Matsumoto Masanori、Takami Akiyoshi
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 1 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1007/s12185-022-03319-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of In Vitro Digestion on Anti-α-Amylase and Cytotoxic Potentials of Sargassum spp. (2022)
  • 著者名/発表者名: Un Sovannary、Quan Nguyen Van、Anh La Hoang、Lam Vu Quang、Takami Akiyoshi、Khanh Tran Dang、Xuan Tran Dang
  • 雑誌名: Molecules 巻: 27 ページ: 2307～2307
  • DOI: 10.3390/molecules27072307
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Impact of NLRP3 Activation on Hematopoietic Stem Cell Transplantation (2021)
  • 著者名/発表者名: Espinoza J. Luis、Kamio Kosuke、Lam Vu Quang、Takami Akiyoshi
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 22 ページ: 11845～11845
  • DOI: 10.3390/ijms222111845
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CD52 is a novel target for the treatment of FLT3-ITD-mutated myeloid leukemia (2021)
  • 著者名/発表者名: Karnan Sivasundaram、Hanamura Ichiro、Uchino Kaori、Murakami Satsuki、Wahiduzzaman Md、Quang Vu Lam、Rahman Md Lutfur、Hasan Muhammad Nazmul、Hyodo Toshinori、Konishi Hiroyuki、Tsuzuki Shinobu、Yoshikawa Kazuhiro、Suzuki Susumu、Ueda Ryuzo、Ejiri Masayuki、Hosokawa Yoshitaka、Takami Akiyoshi
  • 雑誌名: Cell Death Discovery 巻: 7 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1038/s41420-021-00446-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synergistic Effects of Venetoclax and Daratumumab on Antibody-Dependent Cell-Mediated Natural Killer Cytotoxicity in Multiple Myeloma (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Ayano、Suzuki Susumu、Kanasugi Jo、Ejiri Masayuki、Hanamura Ichiro、Ueda Ryuzo、Seto Masao、Takami Akiyoshi
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 22 ページ: 10761～10761
  • DOI: 10.3390/ijms221910761
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Immunological and Preventive Effects of Hochuekkito and Kakkonto Against Coronavirus Disease in Healthcare Workers: A Retrospective Observational Study (2021)
  • 著者名/発表者名: Ogawa-Ochiai Keiko、Ishikawa Hideki、Li Hongyang、Vu Quang Lam、Kimoto Izumi、Takamura Mitsuyuki、Hongawa Tetsuya、Hane Yasuyuki、Suzuki Susumu、Okajima Masaki、Mori Keita、Ito Masanori、Takami Akiyoshi
  • 雑誌名: Frontiers in Pharmacology 巻: 12 ページ: 1-10
  • DOI: 10.3389/fphar.2021.766402
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Primary cutaneous methotrexate-associated B-cell lymphoproliferative disorders other than EBV-positive mucocutaneous ulcer: clinical, pathological, and immunophenotypic features (2021)
  • 著者名/発表者名: Satou Akira、Banno Shogo、Kohno Kei、Takahara Taishi、Takahashi Emiko、Nobata Hironobu、Iwagaitsu Shiho、Watanabe Daisuke、Hanamura Ichiro、Takami Akiyoshi、Ito Yasuhiko、Nakamura Shigeo、Tsuzuki Toyonori
  • 雑誌名: Pathology 巻: 53 ページ: 595～601
  • DOI: 10.1016/j.pathol.2020.10.019
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pretreatment Immature Platelet Fraction as a Surrogate of Reticulated Platelets Predicts the Response to Corticosteroids in Adults with Immune Thrombocytopenia (2021)
  • 著者名/発表者名: Takami Akiyoshi、Mizuno Shohei、Nakamura Ayano、Kanasugi Jo、Yamamoto Hidesuke、Vu?Quang Lam、Nakagami Yuya、Nakano Yuta、Yamada Saki、Matsumura Saori、Takasugi Souichi、Uchino Kaori、Horio Tomohiro、Murakami Satsuki、Oohigashi Yuka、Nakayama Takayuki、Tani Hiroya、Enomoto Megumi、Hanamura Ichiro
  • 雑誌名: Acta Haematologica 巻: 144 ページ: 345～349
  • DOI: 10.1159/000510460
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reference intervals of red blood cell parameters and platelet count for healthy adults in Japan (2021)
  • 著者名/発表者名: Takami Akiyoshi、Watanabe Shinichiro、Tohyama Kaoru、On behalf of The Japanese Society for Laboratory Hematology Standardization Committee (JSLH-SC) and Joint Working Group of the JSLH and the Japanese Association of Medical Technologists (JWG-JSLH-JAMT).
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 114 ページ: 373～380
  • DOI: 10.1007/s12185-021-03166-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reference intervals of white blood cell parameters for healthy adults in japan (2021)
  • 著者名/発表者名: Takami Akiyoshi、Watanabe Shinichiro、Tohyama Kaoru、The Japanese Society for Laboratory Hematology subcommittee on Standardization of Blood Cell Morphology (JSLH‐SBCM)
  • 雑誌名: International Journal of Laboratory Hematology 巻: 43 ページ: 948～958
  • DOI: 10.1111/ijlh.13486
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cytopenia associated with copper deficiency (2021)
  • 著者名/発表者名: Uchino Kaori、Quang Lam Vu、Enomoto Megumi、Nakano Yuta、Yamada Saki、Matsumura Saori、Kanasugi Jo、Takasugi Soichi、Nakamura Ayano、Horio Tomohiro、Murakami Satsuki、Goto Mineaki、Mizuno Shohei、Yamamoto Hidesuke、Watarai Masaya、Hanamura Ichiro、Takami Akiyoshi
  • 雑誌名: eJHaem 巻: 2 ページ: 729～737
  • DOI: 10.1002/jha2.278
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Allogeneic hematopoietic cell transplantation efficacy in patients with Philadelphia chromosome-positive acute myeloid leukemia in complete remission (2021)
  • 著者名/発表者名: Mizuno Shohei、Yanada Masamitsu、Kawamura Koji、Masuko Masayoshi、Uchida Naoyuki、Ozawa Yukiyasu、Iwato Koji、Ohashi Kazuteru、Ikegame Kazuhiro、Kim Sung-Won、Tanaka Masatsugu、Eto Tetsuya、Kanda Yoshinobu、Fukuda Takahiro、Atsuta Yoshiko、Yano Shingo、Takami Akiyoshi
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplantation 巻: 56 ページ: 232～242
  • DOI: 10.1038/s41409-020-01011-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation for Adolescent and Young Adult Patients with Acute Myeloid Leukemia (2021)
  • 著者名/発表者名: Mizuno Shohei、Takami Akiyoshi、Kawamura Koji、Arai Yasuyuki、Kondo Tadakazu、Kawata Takahito、Uchida Naoyuki、Marumo Atsushi、Fukuda Takahiro、Tanaka Masatsugu、Ozawa Yukiyasu、Yoshida Shuro、Ota Shuichi、Takada Satoru、Sawa Masashi、Onizuka Makoto、Kanda Yoshinobu、Ichinohe Tatsuo、Atsuta Yoshiko、Yanada Masamitsu
  • 雑誌名: Transplantation and Cellular Therapy 巻: 27 ページ: 314.e1～314.e10
  • DOI: 10.1016/j.jtct.2020.12.013
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparison of Transplantation Outcomes after Foscarnet and Ganciclovir Administration as First-Line Anti-Cytomegalovirus Preemptive Therapy (2021)
  • 著者名/発表者名: Miyao Kotaro、Terakura Seitaro、Ozawa Yukiyasu、Sawa Masashi、Kohno Akio、Kasahara Senji、Iida Hiroatsu、Ino Kazuko、Kusumoto Shigeru、Kasai Masanobu、Takami Akiyoshi、Kurahashi Shingo、Kajiguchi Tomohiro、Morishita Takanobu、Nishida Tetsuya、Murata Makoto
  • 雑誌名: Transplantation and Cellular Therapy 巻: 27 ページ: 342.e1～342.e10
  • DOI: 10.1016/j.jtct.2020.12.012
  • 査読あり
• [雑誌論文] Donor UNC-93 Homolog B1 genetic polymorphism predicts survival outcomes after unrelated bone marrow transplantation (2021)
  • 著者名/発表者名: Uchino Kaori、Vu Quang Lam、Mizuno Shohei、Horio Tomohiro、Yamamoto Hidesuke、Hanamura Ichiro、Kodera Yoshihisa、Luis Espinoza J.、Onizuka Makoto、Kashiwase Koichi、Morishima Yasuo、Fukuda Takahiro、Doki Noriko、Miyamura Koichi、Mori Takehiko、Morishita Eriko、Nakao Shinji、Takami Akiyoshi
  • 雑誌名: Genes &amp; Immunity 巻: 22 ページ: 35～43
  • DOI: 10.1038/s41435-021-00122-y
  • 査読あり
• [学会発表] 肝炎ウィルス(HBV、HCV)感染を伴う多発性骨髄腫患者の自家造血細胞移植成績 (2021)
  • 著者名/発表者名: 水野昌平、高見昭良、花村一朗、河村浩二、島津裕、半下石明、塚田信弘、賀古真一、菊池拓、太田秀一、土岐典子、飯田真介、吉岡聡、澤正吏、福田隆浩、神田善伸、熱田由子、高松博幸
  • 学会等名: 第83回日本血液学会学術集会
• [学会発表] メトトレキサート関連リンパ増殖性疾患（ホジキンリンパ腫）の検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 村上五月, 坂野章吾, 佐藤啓, 花村一朗, 山本英督, 水野昌平, 堀尾知弘, 内野かおり, 高見昭良
  • 学会等名: 第83回日本血液学会学術集会
• [学会発表] 再発難治性血栓性血小板減少性紫斑病患者におけるシクロスポリンの有用性 (2021)
  • 著者名/発表者名: 内野かおり 山田早紀 中野雄太 松村沙織 金杉丈 高杉壮一 中村文乃 村上五月 堀尾知弘 水野昌平 山本英督 花村一朗 酒井和哉 松本雅則 高見昭良
  • 学会等名: 第83回日本血液学会学術集会
• [学会発表] ベネトクラクスは BCL2 高発現の多発性骨髄腫細胞株に対するダラツムマブの抗体依存性細胞傷害活性を増強させる (2021)
  • 著者名/発表者名: 中村文乃、鈴木進、瀬戸加大、高杉壮一、金杉丈、花村一朗、上田龍三、高見昭良
  • 学会等名: 第46回日本骨髄腫学会学術集会
• [学会発表] 赤芽球癆を合併した血管免疫芽球性T細胞リンパ腫 (2021)
  • 著者名/発表者名: 堀尾知弘 水野昌平 内野かおり 山本英督 村上五月 高杉壮一 中村文乃 金杉丈 松村沙織 中野雄太 花村一朗 高見昭良
  • 学会等名: 第83回日本血液学会学術集会