造血システムの加齢に伴うエピゲノム変化と造血器腫瘍発症の分子基盤

2019 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 18K08348
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 大島 基彦 東京大学, 医科学研究所, 助教 (70506287)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 加齢変化 / 造血幹細胞 / ATAC-seq / RNA-seq

研究実績の概要

造血幹前駆細胞の加齢に伴うオープンクロマチン領域の変化と遺伝子発現変動について検証を行うため、 若齢および老齢マウスのHSC, MPP-4, GMP, CLP, MEP 分画を用いてATAC-seq、およびRNA-seq を行なった。主成分分析やクラスタリングを行なった結果、クロマチン領域と遺伝子発現は全体として似たような加齢変化の傾向を示した。また各分画における、加齢に伴うDifferentially accessible regions(DARs) を用いてモチーフ解析を行ったところ、各分画に固有の転写因子結合モチーフの変動が見られることが明らかになった。転写因子結合モチーフの変動領域に紐づけられた遺伝子群について、遺伝子発現データとの比較を行なった結果、DARsに関連した遺伝子発現の変動についても確認された。今後、single cell ATAC-seqを行うことで更に詳細な検証を行うとともに、DARsに関連する造血関連転写因子の発現変動や機能変動についての検証や、標的遺伝子の加齢に関連した生理的な変化や加齢関連造血器疾患との関わりについて詳細に検討する。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

加齢に伴う造血幹前駆細胞の変化について、過去の研究結果を裏付ける結果が得られると共に、造血分化における各分化段階に固有のクロマチン変動領域の変化を中心とした分子機構に関わる興味深い知見が蓄積しており、一部計画と異なるところはあるが、発展させていく中で当初の疑問を明らかにし、更に新たな知見が得られる事が予想される。

今後の研究の推進方策

当初の計画を推進するとともに、ATAC-seq によりこれまでに報告のない様々な変化についての情報が得られており、今後はsingle cell ATAC-seq を行うことで更に詳細な解析を行うと共に、変動に関わる造血関連転写因子と標的遺伝子の生理的な加齢関連変化や造血器における加齢関連疾患との関わりについて解析していく事で、加齢に伴う造血幹細胞の変化についての包括的な理解が得られるよう研究を進めていく。

研究成果

• [雑誌論文] Bmi1 counteracts hematopoietic stem cell aging by repressing target genes and enforcing the stem cell gene signature. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nitta E, Itokawa N, Yabata S, Koide S, Hou LB, Oshima M, Aoyama K, Saraya A, Iwama A.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 521 ページ: 612-619
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.10.153.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Akt inhibition synergizes with polycomb repressive complex 2 inhibition in the treatment of multiple myeloma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Rizk M, Rizq O, Oshima M, Nakajima-Takagi Y, Koide S, Saraya A, Isshiki Y, Chiba T, Yamazaki S, Ma A, Jin J, Iwama A, Mimura N.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 110 ページ: 3695-3707
  • DOI: 10.1111/cas.14207.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] KDM2B in polycomb repressive complex 1.1 functions as a tumor suppressor in the initiation of T-cell leukemogenesis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Isshiki Y, Nakajima-Takagi Y, Oshima M, Aoyama K, Rizk M, Kurosawa S, Saraya A, Kondo T, Sakaida E, Nakaseko C, Yokote K, Koseki H, Iwama A.
  • 雑誌名: Blood Adv 巻: 3 ページ: 2537-2549
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2018028522.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The chromatin-binding protein Phf6 restricts the self-renewal of hematopoietic stem cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyagi S, Sroczynska P, Kato Y, Nakajima-Takagi Y, Oshima M, Rizq O, Takayama N, Saraya A, Mizuno S, Sugiyama F, Takahashi S, Matsuzaki Y, Christensen J, Helin K, Iwama A.
  • 雑誌名: Blood 巻: 133 ページ: 2495-2506
  • DOI: 10.1182/blood.2019000468.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Deregulated Polycomb functions in myeloproliferative neoplasms. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sashida G, Oshima M, Iwama A.
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 110 ページ: 170-178
  • DOI: 10.1007/s12185-019-02600-6.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Activation of Keap1-Nrf2 pathway in HSCs during aging. (2019)
  • 著者名/発表者名: Oshima M, Aoyama K, Nakajima-Takagi Y, Koide S, Iwama A.
  • 学会等名: 第17回幹細胞シンポジウム