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造血システムは、定常状態では一定数の血球細胞を供給しているが、感染・炎症などのストレス負荷時には、好中球をはじめとした骨髄球系血液細胞の産生を増やして需要の増大に対応する。このような「ストレス造血」もしくは、「緊急時造血」においては、定常状態とは異なる造血制御のしくみが働いていると考えられる。宿主の需要に応じた造血制御機構の理解は、感染・炎症の病態のみならず、化学療法・造血幹細胞移植後の造血回復などにも直接関連している他、造血器腫瘍発症の素地となる可能性も指摘されており、臨床上も非常に重要な課題である。
我々は、このようなストレス負荷時の好中球造血にロイシンジッパー型の転写因子C/EBPβが造血幹細胞レベルでの作用することが重要であることを明らかにしてきた。しかし、C/EBPβがどのようにして造血幹細胞の増殖や分化を制御しているかについては不明であった。本研究ではストレス負荷時の造血幹細胞の分化・増殖制御におけるC/EBPβの機能について詳細な分子機構を明らかにすることを目的とした。C/EBPβは単一エクソンからなり、同じmRNAから蛋白質への翻訳段階で三種のアイソフォームが産生される(LAP*、LAP及びLIP)。LAP*およびLAPと、N末端側を大きく欠くLIPは、それぞれ機能が異なると予想された。本研究では、造血幹細胞レベルでアイソフォームの発現を検出する系を開発し、ストレス負荷時の造血幹細胞では間初期にLIPの発現が亢進し、後期にLAP及びLAP*の発現亢進が続くこと、初期のLIPが造血幹・前駆細胞の増殖を刺激し、増えた造血幹・前駆細胞の分化をLAP/LAP*が促進することで、骨髄球系造血の増大がもたらされることを示した。
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