老化に伴う造血幹細胞のリンパ球産生機能低下を制御する方法の開発

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18K08355
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 横田 貴史 大阪大学, 医学系研究科, 准教授 (60403200)
• 研究分担者: 金倉 譲 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (20177489) [辞退] ; 土居 由貴子 大阪大学, 医学部附属病院, 医員 (60722288) ; 上田 智朗 大阪大学, 医学部附属病院, 医員 (60747517) ; 新開 泰宏 大阪大学, 医学部附属病院, 医員 (70791614) ; 小澤 孝幸 大阪大学, 医学部附属病院, 医員 (90815474)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 造血幹細胞 / 老化 / クロマチン構造調節蛋白

研究実績の概要

これまでの研究で我々は、造血幹細胞がリンパ球を生み出す初期過程において、核クロマチン構造調節蛋白Special AT-rich sequence binding protein 1 (SATB1)が重要な役割を果たしていること、SATB1の発現量の低下が造血幹細胞の老化に関与していることを見出した。これらの知見を基盤として研究を展開し、独自に作製した遺伝子改変マウス（SATB1レポーターマウス）を用いて解析を行った。初年度から2年間の研究で、SATB1の片アリルに蛍光色素tomato遺伝子を導入したSATB1レポーターマウス作製し、生体内のSATB1 の発現を正確にモニタリングできる実験系を確立した。このマウスにおいて造血幹細胞分画をSATB1の発現量に基づいて細分化し、単細胞レベルでの移植実験を行った結果、SATB1を高発現する造血幹細胞の方が、リンパ球系細胞の産生能力のみならず長期造血再構築能力も高いことが分かった。最終年度の研究では、SATB1レポーターマウスを2年以上飼育し、加齢とともにSATB1-tomatoの発現がどのように変化していくかを、造血幹細胞関連抗原や分化抗原の発現量とともに評価した。また、老齢のSATB1-tomatoレポーターマウスの骨髄から造血幹細胞を分離し、発現遺伝子のプロファイルを解析するとともに、SATB1の発現量を上昇させる分子の探索を行った。その結果、培養液中への添加によって老化した造血幹細胞のSATB1発現を高める候補分子として、retinoic acid, vitamin D3, TGF阻害剤, TNF阻害剤を見出した。また、老齢SATB1-tomatoレポーターマウスの解析では、SATB１遺伝子の半欠損によると思われる腫瘍発生を観察した。

研究成果

• [雑誌論文] Graft-versus-host disease develops in mice transplanted with lymphocyte-depleted bone marrow cells from signal-transducing adaptor protein-2 transgenic mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Saito Hideaki、Ichii Michiko、Toda Jun、Kitai Yuichi、Muromoto Ryuta、Kashiwakura Jun-ichi、Saitoh Kodai、Tanimura Akira、Yokota Takafumi、Shibayama Hirohiko、Matsuda Tadashi、Oritani Kenji、Kanakura Yuzuru、Hosen Naoki
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 537 ページ: 118～124
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.12.080
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Autonomous TGFβ signaling induces phenotypic variation in human acute myeloid leukemia. (2021)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiro Shingai, Takafumi Yokota, Daisuke Okuzaki, Takao Sudo, Tomohiko Ishibashi, Yukiko Doi, Tomoaki Ueda, Takayuki Ozawa, Ritsuko Nakai, Akira Tanimura, Michiko Ichii, Hirohiko Shibayama, Yuzuru Kanakura, Naoki Hosen
  • 雑誌名: Stem Cells 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1002/stem.3348
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Group 2 innate lymphoid cells support hematopoietic recovery under stress conditions (2021)
  • 著者名/発表者名: Sudo Takao、Motomura Yasutaka、Okuzaki Daisuke、Hasegawa Tetsuo、Yokota Takafumi、Kikuta Junichi、Ao Tomoka、Mizuno Hiroki、Matsui Takahiro、Motooka Daisuke、Yoshizawa Ryosuke、Nagasawa Takashi、Kanakura Yuzuru、Moro Kazuyo、Ishii Masaru
  • 雑誌名: Journal of Experimental Medicine 巻: 218 ページ: in press
  • DOI: 10.1084/jem.20200817
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Enterococcus: A Predictor of Ravaged Microbiota and Poor Prognosis after Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation (2020)
  • 著者名/発表者名: Kusakabe Shinsuke、Fukushima Kentaro、Yokota Takafumi、Hino Akihisa、Fujita Jiro、Motooka Daisuke、Nakamura Shota、Shibayama Hirohiko、Kanakura Yuzuru
  • 雑誌名: Biology of Blood and Marrow Transplantation 巻: 26 ページ: 1028～1033
  • DOI: 10.1016/j.bbmt.2020.01.019
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ectonucleotidase CD39 is highly expressed on ATLL cells and is responsible for their immunosuppressive function (2020)
  • 著者名/発表者名: Nagate Yasuhiro、Ezoe Sachiko、Fujita Jiro、Okuzaki Daisuke、Motooka Daisuke、Ishibashi Tomohiko、Ichii Michiko、Tanimura Akira、Kurashige Masako、Morii Eiichi、Fukushima Takuya、Suehiro Youko、Yokota Takafumi、Shibayama Hirohiko、Oritani Kenji、Kanakura Yuzuru
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 35 ページ: 107～118
  • DOI: 10.1038/s41375-020-0788-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Signal-transducing adapter protein-1 is required for maintenance of leukemic stem cells in CML (2020)
  • 著者名/発表者名: Toda Jun、Ichii Michiko、Oritani Kenji、Shibayama Hirohiko、Tanimura Akira、Saito Hideaki、Yokota Takafumi、Motooka Daisuke、Okuzaki Daisuke、Kitai Yuichi、Muromoto Ryuta、Kashiwakura Jun-ichi、Matsuda Tadashi、Hosen Naoki、Kanakura Yuzuru
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 39 ページ: 5601～5615
  • DOI: 10.1038/s41388-020-01387-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] リンパ球初期分化 (2020)
  • 著者名/発表者名: 横田貴史
  • 学会等名: 日本血液学会
  • 招待講演
• [学会発表] Autonomous TGFβ signaling induces phenotypic variation in human acute myeloid leukemia. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiro Shingai, Takafumi Yokota, Daisuke Okuzaki, Takao Sudo, Tomohiko Ishibashi, Yukiko Doi, Tomoaki Ueda, Takayuki Ozawa, Ritsuko Nakai, Akira Tanimura, Michiko Ichii, Hirohiko Shibayama, Yuzuru Kanakura, Naoki Hosen
  • 学会等名: 日本血液学会
• [学会発表] Special AT-Rich Sequence Binding Protein 1 Is Involved in Function of B Cell’s Antigen Presentation (2020)
  • 著者名/発表者名: Takayuki Ozawa, Takafumi Yokota, Ritsuko Nakai, Yasuhiro Shingai, Tomoaki Ueda, Yukiko Doi, Hirohiko Shibayama, Naoki Hosen
  • 学会等名: 日本血液学会
• [産業財産権] ミトコンドリアのリンパ器官への移植およびそのための組成物 (2020)
  • 発明者名: 横田貴史、菅沼正司、山田勇磨
  • 権利者名: 菅沼正司
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: K20190210