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2020 年度 実績報告書

血小板減少症/血栓性素因におけるG蛋白質共役型受容体GPR25の関与と機能の検討

研究課題

研究課題/領域番号 18K08360
研究機関愛媛大学

研究代表者

羽藤 高明  愛媛大学, 医学系研究科, 研究員 (30172943)

研究分担者 山之内 純  愛媛大学, 医学部附属病院, 准教授 (10423451)
研究期間 (年度) 2018-04-01 – 2021-03-31
キーワード血小板 / G蛋白質
研究実績の概要

我々は血小板減少症と動静脈血栓症が併発して発症している一大家系を見出し、その原因遺伝子異常としてG蛋白共役型受容体の一つであるGPR25の点突然変異を見出した。この遺伝子異常を導入したトランスジェニックマウスを作成したところ、一部のマウスでは血小板減少がみられたものの正常なマウスもあり、個体差があった。トランスジェニックマウスでの発現効率のばらつきが関与している可能性が考えられたが、これらのマウスについてすべての臓器の組織学的検討を行ったところ、明らかな異常は見つからなかった。そこで、この遺伝子を欠損したノックアウトマウスの作成を試みた。その結果、ノックアウトマウスの妊孕性は明らかに低下していたことから、GPR25の欠損は胎生致死もしくは妊孕性の低下につながることが考えられた。
次に、抗ヒトGPR25モノクローナル抗体を作成して、これを標識マーカーに使うことにより、GPR25が血小板表面に存在していることを確認した。GPR25モノクローナル抗体の報告はこれまでになく、我々が作成した抗体が唯一の抗体と考えられた。この抗体は血小板機能を阻害あるいは亢進することはなかった。一方、患者血小板は血小板凝集能が亢進しており、また患者血小板の凝集は一つの大きな塊を形成し、強固な凝集塊が形成されていた。さらに血小板表面へのリン脂質(アネキシンV)の露出が有意に増加していて血小板表面の凝固能が亢進していると考えられた。
さらに、患者血清中のトロンボポエチン濃度を測定したところ、高値であったことから、血小板の寿命が短縮していて血小板の産生が亢進していることが示唆された。
以上の所見から、血小板表面に発現しているGPR25は血小板凝集を強固にし、血小板表面での凝固反応を促進させる作用があることが示唆され、そのような活性化血小板は循環血液中から除去される機序のあることが示唆された。

  • 研究成果

    (2件)

すべて 2021 2020

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (1件)

  • [雑誌論文] Risk factors for skin, mucosal, and organ bleeding in adults with primary ITP: a nationwide study in Japan.2020

    • 著者名/発表者名
      Hato T, Shimada N, Kurata Y, Kuwana M, Fujimura K, Kashiwagi H, Takafuta T, Murata M, Tomiyama Y
    • 雑誌名

      Blood Advances

      巻: 4 ページ: 1648-1655

    • DOI

      10.1182/bloodadvances.2020001446.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 臨床からみた血小板の役割2021

    • 著者名/発表者名
      羽藤高明
    • 学会等名
      第15回日本血栓止血学会学術標準化委員会(SSC)シンポジウム

URL: 

公開日: 2021-12-27  

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