骨髄増殖性腫瘍の病態進展におけるドライバー変異とヒストン修飾因子異常の相互的役割

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18K08365
• 研究機関: 福島県立医科大学
• 研究代表者: 池田 和彦 福島県立医科大学, 医学部, 教授 (90381392)
• 研究分担者: 大河原 浩 福島県立医科大学, 医学部, 准教授 (10381360) ; 橋本 優子 福島県立医科大学, 医学部, 教授 (60305357)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 骨髄増殖性腫瘍

研究実績の概要

本研究においては、ポリコーム抑制複合体2に属するEZH2や、HMGA2などのヒストン修飾因子が骨髄増殖性腫瘍を発症させるドライバー変異(JAK2V617F変異お よびCALRフレームシフト変異)による病態に対して、どのような影響を及ぼすかを明らかにすることを目的としている。そのために、我々は従来保有している JAK2V617F-Tg(トランスジェニック)マウスに加え、CRISPR/Cas9法によりCALRフレームシフトノックインマウス(Calr-del10-KIマウス)を作成した。 Calr-del10-KIマウスは本態性血小板血症と類似した、血小板と白血球の増加や、脾臓における髄外造血などの表現型を示した。Calr-del10-KIマウスをドナー として骨髄移植を行うと、レシピエントでは本態性血小板血症の表現型は明らかではなかったものの、Calr-del10マウス由来のマクロファージが肺に浸潤し、血 管のリモデリングに関与しうることが明らかになり、骨髄増殖性腫瘍における臨床像として重要な、心血管合併症の病態を明らかにできた(Minakawa et al., Journal of Hematology & Oncology, 2021;14:52)。次いで、Calr-del10マウス由来造血幹細胞における遺伝子発現をRNA sequenceにより網羅的に解析したところ、JAK-STAT系の活性化が見られたほか、ポリコーム抑制複合体2による発現抑制において標的となる遺伝子群がglobalに抑制されていた。そこで、Calr-del10-KI/Hmga2-TgマウスとCalr-del10-KI/Ezh2-cKOマウスを解析し、造血幹細胞の増殖能がやや増強される所見が見られている(論文準備中)。

研究成果

• [雑誌論文] Clonal hematopoiesis and cardiovascular diseases: role of JAK2V617F (2022)
  • 著者名/発表者名: Misaka Tomofumi、Kimishima Yusuke、Yokokawa Tetsuro、Ikeda Kazuhiko、Takeishi Yasuchika
  • 雑誌名: Journal of Cardiology 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1016/j.jjcc.2022.02.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clonal Hematopoiesis and JAK2V617F Mutations in Patients With Cardiovascular Disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Yokokawa Tetsuro、Misaka Tomofumi、Kimishima Yusuke、Wada Kento、Minakawa Keiji、Kaneshiro Takashi、Yoshihisa Akiomi、Ikeda Kazuhiko、Takeishi Yasuchika
  • 雑誌名: JACC: CardioOncology 巻: 3 ページ: 134～136
  • DOI: 10.1016/j.jaccao.2021.01.001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clonal hematopoiesis with JAK2V617F promotes pulmonary hypertension with ALK1 upregulation in lung neutrophils (2021)
  • 著者名/発表者名: Kimishima Yusuke、Misaka Tomofumi、Yokokawa Tetsuro、Wada Kento、Ueda Koki、Sugimoto Koichi、Minakawa Keiji、Nakazato Kazuhiko、Ishida Takafumi、Oshima Motohiko、Koide Shuhei、Shide Kotaro、Shimoda Kazuya、Iwama Atsushi、Ikeda Kazuhiko、Takeishi Yasuchika
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 12 ページ: 6177
  • DOI: 10.1038/s41467-021-26435-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Crucial role of hematopoietic JAK2V617F in the development of aortic aneurysms (2021)
  • 著者名/発表者名: Yokokawa Tetsuro、Misaka Tomofumi、Kimishima Yusuke、Wada Kento、Minakawa Keiji、Sugimoto Koichi、Ishida Takafumi、Morishita Soji、Komatsu Norio、Ikeda Kazuhiko、Takeishi Yasuchika
  • 雑誌名: Haematologica 巻: 106 ページ: 1910～1922
  • DOI: 10.3324/haematol.2020.264085
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Myeloproliferative neoplasm-driving Calr frameshift promotes the development of pulmonary hypertension in mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Minakawa Keiji、Yokokawa Tetsuro、Ueda Koki、Nakajima Osamu、Misaka Tomofumi、Kimishima Yusuke、Wada Kento、Tomita Yusuke、Miura Saori、Sato Yuka、Mimura Kosaku、Sugimoto Koichi、Nakazato Kazuhiko、Nollet Kenneth E.、Ogawa Kazuei、Ikezoe Takayuki、Hashimoto Yuko、Takeishi Yasuchika、Ikeda Kazuhiko
  • 雑誌名: Journal of Hematology & Oncology 巻: 14 ページ: 52
  • DOI: 10.1186/s13045-021-01064-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Clonal hematopoiesis (CH) with JAK2-V617F mutation promotes pulmonary hypertension (PH) through ALK1 (Acvrl1). (2021)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiko Ikeda
  • 学会等名: The 80th Annual Meeting of the Japanese Cancer Association.
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Hematopoietic cells with MPN driver mutations promote pulmonary hypertension (2021)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiko Ikeda et al.
  • 学会等名: 第83回日本血液学会学術集会
• [備考] 福島県立医科大学研究者データベース 池田和彦
  • URL: https://www.fmu.ac.jp/kenkyu/html/510_ja.html
• [産業財産権] 好中球抑制剤、及びクローン性造血の予防又は治療用医薬組成物 (2021)
  • 発明者名: 池田和彦、三阪智史、竹石恭知
  • 権利者名: 池田和彦、三阪智史、竹石恭知
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2021-7922